中国学者首次在国际心血管专业期刊发表RDN治疗高血压临床方案：信迈医疗肾神经标测/选择性消融临床试验SMART Study
2022-09-21 21:28

近日，苏州信迈医疗器械有限公司（以下简称“信迈医疗”）国际首创/全球领先、用于治疗高血压的肾神经标测/选择性消融系统注册临床试验方案(SMART Study: Sympathetic Mapping/Ablation Renal nerves for Treatment of hypertension Trial; NCT02761811，以下简称“SMART试验“)刊登于国际知名心血管转化研究领域期刊《Journal of Cardiovascular Translational Research》(JCTR) [1]。

共同通讯作者：“信迈医疗”创始人江苏省人民医院王捷教授，北京大学第一医院霍勇教授

共同作者：中国科学院院士、复旦大学附属中山医院葛均波院士、北京大学人民医院孙宁玲教授、国内著名心血管界/统计学界权威姚晨教授、陈明龙教授、殷跃辉教授、江洪教授、阎小妍教授

“信迈医疗”的肾神经标测/选择性消融系统是在经皮肾动脉去交感神经射频消融术(RDN）治疗高血压领域里中国学者首次在国际知名心血管专业期刊上发表的原创设计临床方案。SMART试验由霍勇教授、孙宁玲教授和葛均波院士牵头担任主要研究者。

霍勇教授

“SMART试验是世界上首个在RDN治疗高血压领域中将标测与消融相结合的研究，理念先进、设计严谨，使用中国原创的器械和设备，将引领全球该领域的研究和产业发展。”


孙宁玲教授

“SMART试验设计了药物复合指数作为主要终点以回答器械治疗高血压后，患者服用抗高血压药物是否变化的重大临床问题。试验中严格监控了受试者的服药依从性；可溯源上传的电子血压测量系统保证了诊室血压数据的可靠性。这一试验的学术前瞻性、科学先进性、严谨和可靠性，都是无可质疑的。”


葛均波院士

“勿容置疑， 肾神经标测/选择性消融技术世界领先，希望能够成为国际上运用RDN治疗未控制高血压并在术中评估RDN效果的风向标。”


肾神经标测/选择性消融的理论基础和研究证据


目前无论何种能量源的RDN治疗高血压总体临床有效率大概在60%-65%之间，这是由于肾动脉周围分布着不同类型的神经，但目前的RDN治疗高血压的临床实践中还无法对可能导致血压升高的肾交感神经进行准确的标测。正是基于这一重要而未满足的临床需求，“信迈医疗”王捷教授团队发明了肾神经标测/选择性消融技术，构建了坚实严密的专利体系和研发了与之配套的肾神经标测/选择性消融系统。

解剖学研究证实[2]，肾动脉周围的神经中约73.5%为交感神经，这类神经在标测中称为“Hot Spot（热点）”；有17.9%为副交感神经（也称“交感抑制神经”），称为“Cold Spot（冷点）”；另有8.7%为“Neutral Spot（中性点）”。殷跃辉教授和王捷教授团队的相关研究结果发表在多个国际著名专业期刊上，如Hypertension，Journal of Human Hypertension和Current Hypertension Reports 等[3,4,5], 并被JACC（Journal of the American College of Cardiology）上由国际知名权威所发表的RDN专题State-Of-Art Review所引用[6]。

进一步生理学研究发现，若对这些不同类型的位点进行电刺激，刺激Hot Spot时会导致血压的升高，刺激Cold Spot时会导致血压的降低，而刺激Neutral Spot则不会出现明显的血压变化。

组织学研究结果也证明，肾脏动脉周围的神经分布与强刺激反应点（Strong Response Site，SRS，即对肾神经进行电刺激时收缩压最大升高幅度＞10mmHg的位点），弱刺激反应点（Weak Response Site，WRS，即对肾神经进行电刺激时收缩压最大升高幅度≤10mmHg的位点）直接相关，强反应点所邻近区域内的神经数量、神经横截总面积都显著多于弱刺激点周围的神经。

关于SMART试验

“信迈医疗”所研发的肾动脉标测射频消融导管和配套使用的标测射频消融仪(肾神经标测/选择性消融系统SyMapCath®™ /SymPioneer®™)，将引导、造影、刺激、温控消融和手动灌注等功能融于一体。
肾神经标测/选择性消融手术从肾动脉远端开始，逐点实施电刺激/标测-消融-再刺激/确认的手术步骤，在肾动脉内予以电刺激时监测血压/心率的变化，若血压/心率上升，则被视为热点可以进行消融，否则就转移到下一个位点。每次消融完成后均进行后刺激证实消融是否完全；通过上述方法从肾动脉远端至近端逐一位点进行标测和消融，以达到靶向性的去除肾交感神经，保留其它类别神经、并在手术台上即时验证手术效果的目的。

基于上述创新概念、理论基础、实验证据、设备以及方法，王捷教授团队与霍勇、葛均波、孙宁玲、陈明龙、江洪、姚晨、殷跃辉、卢成志、闫小妍等教授合作，设计并牵头组织了SMART试验。

SMART试验是一项前瞻性、多中心、单盲法、随机对照研究，旨在验证新型肾神经标测/选择性消融系统治疗高血压安全性和有效性的临床注册试验。试验使用的肾神经标测/选择性消融系统可标测肾交感/副交感神经位点，选择性地去除肾交感神经，可在术中即时判定手术效果、确认是否有效地去除了肾交感神经。试验入选的220例服用至少两个抗高血压药物28天后，血压仍未控制的患者，被随机分配到RDN手术组（n=110）或Sham手术组（n=110）。试验采用双临床终点设计，主要终点包括术后6个月诊室收缩压(SBP)达标率（<140mmHg）和服用抗高血压药物的复合指数。
SMART研究是目前RDN领域中唯一能回答高血压患者接受RDN手术后可以少服用多少抗高血压药的前瞻性大规模临床研究。这一先进的理念由“信迈医疗”在全世界首次提出，该创新学术理念和设计近年来已被欧美学者和国际大型临床研究所采用，其中美敦力也引入药物负荷指数(Drug Burden Index)来分析其SPYRAL HTN-ON MED研究结果[7]，信迈医疗曾邀请国内著名心血管界/统计学界专家就美敦力运用“胜率”并引入药物指数分析“Spyral On-Med”研究结果进行了解读（点击查看）。药物指数这一突破性临床主要终点设计理念非常契合中国的临床实际需要，因为我国高血压患者的用药依从性普遍不良，在临床试验中极难管控入选患者对抗高血压药物的自行加减，若照抄美敦力的试验方案，可操作性不强，会有极大的风险。
SMART试验的临床方案依据真实世界复杂的临床实践场景，规定了试验过程中患者所服用抗高血压药物的种类、剂量、生产厂家（由“信迈医疗”供给全部药物），和需调整药物时的加减规则 (见下图)，并运用LC-MS/MS方法严密监测了患者在试验过程中的服药依从性[8]，从而排除了抗高血压药物对RDN手术效果的干扰。其符合临床实际、严谨科学的方案设计和严苛的操作规程保证了SMART试验的超高质量。

SMART试验历时约六载，在全国十余家顶尖三甲医院的大力支持下，于今年2月份已完成全部220例患者的入组，并已于8月份完成全部患者术后6个月的随访。期待SMART试验研究结果早日发表，进一步夯实和完善基于中国的RDN治疗高血压的证据链，向世界展示中国的高质量原创研究结果，为全世界高血压患者带来新的、安全有效的治疗方式！

此次SMART试验临床方案在JCTR上的发表，代表着“信迈医疗”在RDN治疗高血压领域所开展的临床研究进一步取得了国际学界的认可，巩固了SMART试验在解剖学、生理学、组织学和临床循证医学上的地位，在完善肾动脉标测/选择性消融治疗高血压证据链的工作上迈出了坚实的一步，在RDN治疗高血压的临床研究中具有显著的意义，是中国学者在该领域所做出的又一贡献。

中国原创，做RDN循证发展的引领者

现阶段RDN学术发展领域中，相关循证医学的许多领域尚属“无人区”，SMART试验的设计与开展是中国医生、学者们确能开拓新领域、新概念的又一次实践证明。
无论是从技术平台构建、临床研究设计到手术方法，SMART试验的每一个步骤、每一处细节都是由中国医生和专家主导，此项研究的顺利开展表示中国高血压诊疗专家们正在RDN领域发出自己的声音和建立基于中国研究的新概念，不仅走在了世界前列，并正在以坚实的科学证据奠定我国学者在这一领域的领导地位，期望在将来有欧美同行在该领域中引证基于中国临床研究的工作、数据、证据和指南。

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参考文献：

[1].  Wang J, Sun N, Ge J, Jiang H et al：Rationale and Design of Sympathetic Mapping/Ablation of Renal Nerves Trial For Treatment of Hypertension (SMART Study): A Prospective, Multicenter, Single Blind, Randomized and Sham Procedure Controlled Study. J Cardiovascular Translational Res 2022, Aug 30. doi: 10.1007/s12265-022-10307-z. Online ahead of print.
[2]. van Amsterdam WA, Blankestijn PJ, Goldschmeding R, et al. The morphological substrate for renal denervation: Nerve distribution patterns and parasympathetic nerves. A post-mortem histological study. Ann Anat. 2016；204: 71-79.
[3]. Fudim M, Sobotka AA, Yin YH, et al. Selective vs. global Renal Denervation: a case for less is more. Curr Hypertension Rep. 2018；20: 37.
[4]. Liu H, Chen W, Lai Y, et al. Selective Renal Denervation guided by renal nerve stimulation in canine: a method for identification of optimal ablation target. Hypertension. 2019；74: 536-545.
[5]. Tan K, Lai Y, Chen W, et al. Selective renal denervation guided by renal nerve stimulation: mapping renal nerves for unmet clinical needs. J Hum Hypertension. 2019；33: 716-724.
[6]. Kiuchi MG, Esler MD, Fink GD, et al. Renal denervation update from the international sympathetic nervous system summit: JACC State-of-the-Art review. J Am Coll Cardiol. 2019；73: 3006-3017.
[7]. Kandzari DE et al: EuroIntervention 2021;16(18): e1496-e1502
[8]. Wang Y, Wang JW, Wang Y et al: Monitoring Antihypertensive Medication Adherence by LC-MS/MS: Method Establishment and Clinical Application. J Cardiovasc Pharmacol  2021; 78(4): 581–596

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关于信迈医疗

“信迈医疗”是专注研发与应用突破性创新微创介入技术治疗心血管和呼吸领域重大疾病的国际领先公司。拥有处于不同阶段丰富的产品管线：其国际首创/全球领先、用于治疗高血压的肾神经标测/选择性消融系统SyMapCath®™/SymPioneer®™，有望于2023年经创新医疗器械特别审批程序而获得NMPA批准上市。其用于治疗重度哮喘的经支气管镜射频消融系统Elation®™，是该领域中唯一获NMPA批准进入创新医疗器械特别审批程序的产品，有望于2024年获批上市；其所研发的全球首个治疗早期肺癌、经支气管镜的Precisely Controlled, Hypertonic Solution Assisted RF System(“泽丹”系统)已在澳大利亚完成First in Human(FIH)临床研究，并新近在第32届欧洲呼吸学会(ERS)年会上公布了“泽丹”系统治疗早期肺部肿瘤的初步有效性和安全性结果。

“信迈医疗”依靠具有国际先进水平的专业化人才团队、以颠覆性的微创介入治疗技术与世界著名的临床科学家和研究者相合作，“从中国撬动全世界”，志在将中国原创颠覆性产品服务全球患者，已成为有源微创介入方法治疗心血管和呼吸领域重大疾病的国际领跑者。
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