盐皮质激素受体（MR）的过度激活通过驱动炎症和纤维化等导致心脏、肾脏和外周血管系统受损。非奈利酮（Finerenone）是一种新型的非甾体选择性MR拮抗剂（MRA），真实世界中的2个III期临床研究（FIDELIO与FIGARO研究）探索了非奈利酮在CKD伴T2D患者中的有效性和安全性。

FIDELIO研究纳入5734例主要为CKD1-2期的CKD伴T2D患者，发现非奈利酮降低主要终点-肾脏事件发生率达18%，降低次要终点-心血管事件发生率达14%。FIGARO研究纳入7437例主要为CKD3-4期的CKD伴T2D患者，发现非奈利酮降低主要终点-心血管事件发生率达13%，降低调整后的次要终点-肾脏事件发生率达23%。FIDELITY是对上述两项研究的汇总分析，共筛选出13171例CKD伴T2D患者。根据入排标准可以看出，FIDELITY研究入组患者在接受标准治疗基础上，均接受了最大耐受剂量的RAS抑制剂。

图1 FIDELITY入排标准

所有患者随机分为接受非奈利酮组（每日10mg/20mg）或安慰剂组，中位随访期为3年。研究的主要终点包括：心血管复合终点（发生CV死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或住院心衰事件的时间）及肾脏复合终点（发生肾衰、eGFR从基线水平持续降低≥57%，或肾病相关死亡事件的时间）。FIDELITY初步分析显示非奈利酮可显著降低心血管(14%)及肾脏复合终点风险(23%)。

图2 FIDELITY初步分析结果

2022年ACC会议上公布了亚组分析（将FIDELITY研究患者按有/无ASCVD病史进行分组）的结果，旨在评估非奈利酮在ASCVD一级预防和二级预防人群中改善心血管结局和肾脏结局的有效性和安全性。ASCVD被定义为具有研究者报告的至少1种以下疾病：冠心病、心梗病史、冠脉血运重建（PCI或CABG）、缺血性卒中史、血管造影证实的≥1支主要冠状动脉狭窄≥50%、外周动脉疾病、颈动脉内膜切除术。但需注意的是，心衰史不包含在ASCVD定义内。

（1）基线资料：两组患者的血压和糖化血红蛋白水平得到了一定程度控制，合并有ASCVD病史患者的EGFR和尿蛋白肌酐比（UACR）较低。合并有ASCVD病史组患者应用β受体阻滞剂、袢利尿剂、他汀和胰岛素治疗的比例较高。

图3 不同亚组人群一般情况

图4 不同亚组用药情况

（2）主要终点事件：

合并有ASCVD病史患者，其发生心血管复合事件、CV死亡或心衰住院、全因死亡风险分别为无ASCVD患者的2.09、2.12、1.72倍。而两组患者在发生肾脏复合事件方面无显著差异。

图5 不同亚组终点事件发生

在降低主要心血管复合终点风险方面，无论患者有无ASCVD病史，非奈利酮较安慰剂组均带来显著心血管获益。

图6 不同亚组结局差异

此外，无论CKD伴T2D患者有无ASCVD病史，非奈利酮均能降低其CV死亡或心衰住院、肾脏复合事件发生及全因死亡风险。

图7 不同亚组结局差异

（3）安全性：

尽管非奈利酮引起高钾血症的发生率较安慰剂组高，但无论有无ASCVD，非奈利酮高钾血症相关停药发生率均较低（0.2%和0.1%），此点与安慰剂无显著差异。

图8 非奈利酮安全性