替格瑞洛是一种口服P2Y12抑制剂，鉴于既往PLATO,PEGASUS, THEMIS, THEMIS- PCI和THALES研究的结果，FDA批准其对急性冠状动脉综合征、既往心肌梗死、高危冠状动脉疾病、短暂性脑缺血发作和中风患者的治疗。然而，与其他抗血小板药物一样，替格瑞洛也与自发性大出血和紧急手术相关的出血风险增加有关。替格瑞洛的抗血小板作用不能通过血小板输注而逆转。因此针对逆转替格瑞洛抗血小板作用的药物研究则显得尤为重要。替格瑞洛的可逆性作用机制如下图所示（图1）。

图1 替格瑞洛抗血小板作用机制

图2 Bentracimab作用机制

图3 Bentracimab起效及持续时间

REVERSE-IT III期临床的试验中期结果分析于2021年11月16日凌晨，在AHA2021年会上由哈佛医学院、布莱根妇女医院的Deepak L. Bhatt教授公布。REVERSE-IT试验是一项国际多中心、前瞻性、开放标签的单组III期临床试验（图4），在至少200名出现不受控制的重大或危及生命的出血或需要紧急手术或侵入性手术的患者中使用Bentracimab逆转替格瑞洛的抗血小板作用。研究在北美和欧洲正在登记注册中。在前3天内使用替格瑞洛且需要紧急替格瑞洛逆转的患者方可纳入研究。Bentracimab被FDA授予突破性治疗药物称号，被欧洲药物管理局授予主要（优先药物）称号，并通过这项预先规定的中期分析，加速了Bentracimab的生物制品许可申请（BLA）批准。

图4：REVERSE-IT试验设计

研究结果提示，在血小板功能测定方面，替格瑞洛逆转表现为PRU（P2Y12 reaction unit）或PRI（palate reactivity index）抑制的百分比降低，以及治疗后多个时间点PRU或PRI的增加。图5中显示了在预处理阶段的PRU抑制百分比与注射Bentracimab后4小时内PRU的最小抑制百分比的比较。图6是经Bonferroni法矫正P值后发现经 Bentracimab 治疗的患者中可在较长时间内观察到PRU的增加。  

图5 PRU抑制率比较

图6 PRU水平变化

关于止血疗效评价：在手术患者中（图7），全部达到判定止血（中度出血占33.6%轻度出血占比66.4%），总输血率为39.04%。在出血患者中（图8），止血优良率为77.8%，总输血率为62.5%。手术和出血患者重新开始P2Y12抑制剂治疗的中位时间分别为2天和5天。

图7  手术止血 

图8 术中出血

此外本研究还分析了血栓形成（图9）的发生率，数据表明累及有8次血栓形成事件，均与Bentracimab不相关且没有观察到过敏反应。

REVERSE-IT试验的中期分析总结

Bentracimab是替格瑞洛的一种特异性逆转剂，在接受侵入性治疗或大出血的患者中，可立即且持续地逆转替格瑞洛的抗血小板作用。90%的病例有效止血率被判定为良好或极好，没有药物相关的严重不良事件或过敏或输液相关反应。在所有预设的亚组中，包括那些接受手术和大出血的患者，这些益处都是一致的。

1.研究纳入的是50-80岁的志愿者，而不是已知的冠状动脉疾病患者，期待更大规模的临床研究进一步验证。

2.尽管样本量不多，但其药效学终点的功能良好，且所有血小板检测结果都是一致的，且具有高度统计学意义。

3.本研究并非旨在评估Bentracimab对临床出血事件的影响。

研究结论

1.与安慰剂相比，通过结合和消除游离替格瑞洛和替格瑞洛活性代谢物的多重检测，Bentracimab显著恢复了血小板功能。

2.在随机接受Bentracimab的志愿者中没有血栓事件和严重不良事件的报道，证实了安全性。

3.基于这些数据，Bentracimab是一个非常有前景的替格瑞洛逆转治疗选择。

4.Bentracimab对出血患者的临床效果的评估有待于REVERSE-IT整体研究的完成。