脂蛋白（a）（Lp（a））是近年来血脂学研究领域炙手可热的一种脂蛋白成份，目前已证实Lp（a）水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，而且与主动脉瓣狭窄的发生与发展存在密切相关。而目前并无用于降低Lp（a）的特异性治疗药物获批。据统计，目前全球大约1/5的患者存在Lp（a）水平升高。目前认为，Lp（a）的水平主要由遗传因素决定，编码载脂蛋白（a）的基因LPA是调节肝脏合成Lp（a）的主要决定因素和限速步骤。近几年，针对Lp（a）的核酸靶向治疗方兴未艾，包括已经进入3期临床试验的反义寡核苷酸（ASO） Pelacarsen 以及最近刚刚公布I期临床试验结果的短干扰RNA（siRNA） Olpasiran均取得了令人鼓舞的临床疗效。SLN360是一个靶向Lp（a）的siRNA，通过利用人体自然的RNA干扰过程来靶向沉默从肝细胞LPA基因转录的信使RNA，从而达到减少Lp（a）合成的药物。APOLLO试验是一项首次在人体中进行的旨在评估递增剂量的SLN360的安全性、耐受性以及降低Lp（a）临床疗效的一项I期临床试验。

首先我们简单了解一下SLN360的作用机制（图1）。RNA干扰技术近年越来越多地作为治疗药物而用于抑制肝脏特异性蛋白的合成。siRNA进入细胞后即裂解为过客链（正义链）和引导链（反义链），正义链随即发生降解，反义链与靶基因的mRNA结合形成RNA诱导的沉默复合物（RNA induced silence complex，RISC），RISC具有核酸酶活性，可以使mRNA发生降解，从而抑制mRNA的翻译达到抑制目标蛋白合成的目的。SLN360通过与N乙酰半乳糖胺（GalNAc）修饰，增加肝细胞的靶向递送，GalNAc与位于肝细胞表面的特异性受体去唾液酸糖蛋白结合以增加肝细胞摄取，减少药物用量。

图1. SLN360的作用机制

研究人群的纳入标准包括：年龄≥18岁；Lp(a)水平≥150nmol/L（60mg/dL）；体重指数（BMI） 18-45kg/m²；糖化血红蛋白（HbA1c）≤6.5%（无糖尿病史者） or ≤8.5%（有糖尿病史者）；同时服用雌激素、PCSK9、烟酸等影响Lp(a)的药物受试者，入选前8周剂量保持稳定。排除标准包括：已知ASCVD病史；妊娠；中重度肝硬化；HIV及乙肝、丙肝及其它肝脏疾病；GFR<60ml/min/1.73m²；血小板低于正常下限；胆红素水平高于正常上限；ALT/AST高于正常上限1.5倍。APOLLO临床试验在美国、英国和澳大利亚的5个临床研究中心进行，共纳入32例受试者。所有受试者随机分配为四个队列：每个队列包括8个受试者，其中2例接受安慰剂注射（0.9%生理盐水），6例接受单一递增剂量的SLN360注射，剂量范围为30mg、100mg、300mg、600mg。所有受试者接受注射后在研究中心监测24小时，随访150天，分别于用药后第7, 14, 30, 45, 60, 90 and 150 天随访。安全伦理委员会建议在两个高剂量组（300mg和600mg）随访时间延长至365天。

研究终点定义：因为APOLLO研究为首次在人体进行的I期临床试验，研究的首要目的是评估药物的安全性和耐受性，因此试验的主要终点定义为安全性终点。安全性评估包括：重要的症状、体征、ECG和实验室检查。具体终点包括：治疗相关的急性不良事件和特别关注的不良事件如注射部位的不良反应及剂量相关的毒性作用。关于注射部位不良反应根据 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)定义分为三个级别（Grade 1 轻度；Grade 2 中度；Grade 3 重度）。有效性终点为次要终点，预先设定的主要有效性终点为自基线水平变化的Lp（a）百分比水平；其它有效性终点包括其它血脂参数如LDL-c、HDL-C、TG和SLN360的药代动力学变化；此外还有探索性终点，包括apoB、ox-LDL、IL-6、CRP等。