直接口服抗凝药（DOACs）用于预防心房颤动卒中最重要的不良反应是增加出血风险。凝血因子XI（FXI）是一种血浆丝氨酸蛋白酶原，在内源性凝血途径启动后通过FXIIa被激活，在扩增阶段凝血酶的活化可以通过正反馈进一步激活FXI。FXIa对血栓形成起重要作用，但是与其它凝血因子相比，其对止血过程影响较小。大多数FXI缺乏的患者不仅不发生自发性出血，而且其发生心血管事件包括心源性卒中的风险更低。Asundexian是一种新型口服小分子活化凝血因子XI（FXIa）抑制剂，在预防血栓栓塞的同时不影响止血，从而与以往的DOACs相比可能有更低的出血风险。本项研究的主要目的是确定asundexian的最佳剂量并在房颤患者中与阿哌沙班比较出血的发生率。

PACIFIC-AF研究是一项多中心、随机、活性药物对照、双盲双模拟、平行分组、剂量探索的2期临床研究。纳入人群包括12个月内有房颤的心电图记录，年龄≥45岁，CHA2DS2-VASc评分男性≥2分、女性≥3分，有口服抗凝治疗指征而目前未接受口服抗凝治疗，或伴至少一种高出血风险特征（12个月内需要就医的出血史，eGFR 30-50 ml/min，或有阿司匹林的适应症）的正在接受DOACs治疗的患者。共纳入了14个国家（12个欧洲国家及加拿大和日本）、93个中心的受试者，这些受试者被1：1：1随机分配至asundexian 20mg组、asundexian 50mg组、阿哌沙班组，接受为期12周的治疗。阿哌沙班组采用5mg bid的标准剂量，在满足以下条件两项或以上者减量为2.5mg bid：年龄≥80岁、体重≦60kg或肌酐≥133μmol/L。（图1）

图1  PACIFIC-AF研究设计

研究的主要终点是国际血栓与止血协会（ISTH）定义的大出血与临床相关非大出血组成的复合终点。次要终点是所有的出血，包括ISTH大出血、ISTH临床相关非大出血、ISTH小出血。探索性的血栓终点包括缺血性卒中、体循环栓塞、心肌梗死或心血管死亡的单独和综合分析。

2020.01.30至2021.06.21期间共入选862名患者，对755名患者进行了随机分配，其中2例asundexian 20 mg组的受试者从未服药，共753名患者纳入分析（249名在asundexian 20 mg组、254名在asundexian 50 mg组、250名在阿哌沙班组），最终完成研究的患者共671例。入选患者平均年龄为73.7岁，女性占41%，29%患有慢性肾脏病，45%既往应用DOACs，平均CHA2DS2-VASc评分达到3.9分。三组的基线特征平衡。（表1）

表1  PACIFIC-AF研究基线特征

Asundexian治疗4周达稳态后，asundexian 20 mg组在谷浓度时对FXIa活性的抑制率为81%，峰浓度时抑制率为90%。Asundexian 50 mg组在谷浓度时对FXIa活性的抑制率为92%，峰浓度时抑制率为94%。Asundexian 20 mg和50 mg剂量均可有效抑制FXIa。（图2）

图2  Asundexian治疗4周达稳态的FXIa活性

图3  主要终点事件发生率

表2 不良反应发生率

对于探索性血栓复合终点，使用asundexian 20 mg的患者中发生了2起事件，使用asundexian 50mg的患者中发生了4起事件，使用阿哌沙班的患者中发生了3起事件。阿哌沙班组无缺血性卒中发生，asundexian 20 mg组有2例，asundexian 50 mg组有1例。（表3）

PACIFIC-AF研究有三项主要发现：首先，每日一次20 mg和50 mg剂量的asundexian对FXIa的抑制作用相似。其次，与阿哌沙班相比，asundexian治疗的出血率显著降低。最后，与阿哌沙班相似，asundexian耐受性良好。