汇报者：北京积水潭医院心内科 胡文兰
点评专家：北京大学第一医院心内科 马为
4月4日，ACC.22上公布了ADAPT-TAVR试验研究的结果，TAVR术后艾多沙班 vs. DAPT治疗预防瓣叶血栓和脑血栓栓塞，该结果同时也在《Circulation》杂志上发表。
研究背景
经导管主动脉瓣置换术（TAVR）目前已成为症状性严重主动脉瓣狭窄的有效的治疗方案，这些患者在进行外科主动脉瓣置换术（SAVR）时往往具有中高风险。目前，即使在手术风险较低的患者中，TAVR也已成为SAVR的有效替代。尽管TAVR在不同手术风险的严重AS患者中的疗效与安全性已被证实，但在TAVR后仍观察到血栓栓塞并发症（卒中、体循环栓塞、瓣膜血栓和静脉血栓栓塞）的发生。TAVR术后的抗栓策略一直存在争议，没有强有力的证据支持这些治疗建议。目前推荐对于TAVR 术后无明确抗凝适应征的患者，采用双联抗血小板至少6个月。但这一建议主要基于专家共识和临床经验，尚缺乏大规模的临床研究证据。
近年来，心脏四维计算机断层扫描（4D-CT）检测发现TAVR术后存在亚临床瓣叶血栓形成（SLT），其发生率约10-30%，因此引起了广泛的关注。虽然多数研究显示，SLT并不一定影响瓣膜功能和血流动力学，但有研究发现这些现象可能增加TAVR患者缺血性脑血管事件（脑血栓栓塞、脑卒中、TIA等）的风险。既往观察性研究表明，口服抗凝剂（OAC）在预防或治疗瓣叶血栓形成方面比抗血小板疗法更有效，但缺乏RCT证据。但目前尚不清楚SLT与脑栓塞和神经/神经认知功能障碍之间是否存在因果联系，此外直接口服抗凝剂艾多沙班能否减少TAVR术后瓣叶血栓形成及伴随的脑栓塞风险仍是未知。基于这样的背景，设计了ADAPT-TAVR研究。（图1）
图1
研究方法
ADAPT-TAVR研究是一项多中心、前瞻性、开放标签的随机试验，在韩国、台湾和香港5个中心共入选 229 名患者，旨在比较艾多沙班和DAPT在成功行TAVR治疗的患者中预防脑栓塞及相关神经认知功能方面的疗效。研究对象为年龄≥18岁的严重症状性AS并成功接受TAVR治疗的患者，主要的纳入和排除标准见图2。
图2
将研究随机分组分别接受艾多沙班（30或60mg 每天一次）或DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）治疗6个月。其主要目的是证实与DAPT（对照组）相比，使用艾多沙班（实验组）在预防小叶血栓形成（由心脏4D-CT记录）方面的优越性；次要目的是比较两种抗栓方案对脑栓塞潜在风险（由脑部MRI记录）及神经认知功能方面的影响；其他目的还包括从随机化到首次出现有效性和安全性临床结局的时间，包括死亡、心肌梗死（MI）、卒中、TIA或出血事件。
该研究主要终点是6个月时心脏4D-CT扫描发现的新发瓣叶血栓形成的发生率。次要终点包括脑部MRI记录的新发大脑血栓栓塞病变及其总体体积和数量、神经/神经认知功能方面的变化 (NIHSS, mRS, 和 MoCA量表评估)、临床安全性和有效结局、心脏超声参数变化等。
研究结果
研究结果发现：两组患者在基线临床资料、手术相关参数及术后心脏超声参数等方面匹配良好。在主要终点上，艾多沙班组的表现并不优于DAPT治疗组（图3）。在意向治疗分析中，艾多沙班组102例患者中有10例（9.8%）观察到至少一个瓣叶血栓形成，而DAPT组109例患者中20例（18.4%）发现瓣叶血栓形成(差异 -8.5%；95% 可信区间, -17.8 至 0.8; P=0.076)。瓣叶运动幅度减低≥3级的发生率两组间无显著差异(2.9% vs. 7.3%, 差异 -4.4%；95% 可信区间, -10.3 至 1.5; P=0.15)。
图3
在次要终点上，脑 MRI 提示的新发脑栓塞病变的患者百分比（艾多沙班 vs. DAPT；25.0% vs. 20.2%；95% CI，-6.4% - 16.0%，P=0.40）以及总体新病灶数量和体积中位数在两组之间没有差别（图4）。
图4
艾多沙班组和DAPT组的神经/神经认知功能减低的发生率相似（NIHSS分别为5.0%[5/100]和3.7%[4/108]，差异为1.3%；95% CI分别为0.5%和0.5%，-4.3至6.9；以及改良的Rankin量表：分别为2.0%[2/100]和0.9%[1/108]；差异为1.1%；95% CI -4.1至19.7）；认知功能恶化的患者比例也相似（蒙特利尔认知评估：分别为30.0%[30/100]和22.2%[24/108]；差异为7.8%；95% CI -4.2至19.7）。（图5）
图5
该研究以低衰竭瓣叶增厚（HALT）作为评价SLT的指标，采用Spearman 相关性分析，明确SLT与新发脑栓塞病变及神经认知终点之间是否有联系，结果发现瓣叶血栓形成和新发脑栓塞病变及神经/神经认知功能减低之间不相关。（图6）
图6
研究局限性
ADAPT-TAVR试验为开放标签试验, 可能存在报告或确认偏倚。本试验采用影像结果作为主要和关键次要终点；因此，在检测有意义的临床疗效和安全结果方面能力不足。本试验随访时间较短，为6个月，因此瓣叶血栓形成、不同抗血栓策略对生物假体瓣膜的远期影响尚不清楚。最后，研究结果不能直接外推到有明确OAC指征的患者(约三分之一的TAVR患者)。
研究结论
ADAPT-TAVR研究发现, 艾多沙班组经CT检测的瓣叶血栓发生率较DAPT组低(差异8.5%;风险比为0.53)，但无统计学差异。两组间MRI新发脑血栓栓塞的发生率及神经/神经认知功能障碍的新发情况无明显差异。亚临床瓣叶血栓形成与新发脑血栓栓塞病变和神经终点事件之间没有关联。由于本研究尚未证实亚临床瓣叶血栓会影响TAVR患者的临床结局，因此这种影像学征像不能作为TAVR后的抗血栓治疗的依据。也不支持常规影像学筛查瓣叶血栓形成。在没有血流动力学紊乱或临床表现的病例中，也不建议采用影像学指导的抗血栓策略。
专家点评：
北京大学第一医院心内科 马为教授
ADAPT-TAVR研究显示艾多沙班可一定程度减少瓣叶血栓形成，但总体差异无统计学意义。TAVR术后6个月新发脑血栓栓塞病变两组无差异。未证明亚临床瓣叶血栓会影响TAVR患者术后6个月的临床结果，不能因影像学改变而启动抗栓治疗。两组患者在出血事件方面无差异，需要注意到的是，艾多沙班组61%的患者使用了低剂量的爱多沙班。
瓣叶血栓形成的临床意义是与瓣膜衰败有关。极少部分患者在TAVR术后1-2周即出现主动脉瓣流速增加，很可能是急性瓣膜血栓形成导致的急性瓣膜衰败，这部分患者肯定需要抗凝治疗。另一方面瓣膜的衰败是个长期过程，而ADAPT-TAVR研究只随访了6个月，所以对于TAVR术后什么样的抗栓策略能获益需要综合考虑患者的临床情况，兼顾短期和长期预后。瓣叶血栓形成还可能与体循环栓塞有关，行TAVR手术的患者年龄都偏大，本研究中平均年龄80岁，术后发生体循环栓塞的因素是多方面的，从发生体循环的时间看也有术后即刻、短期和长期，因此抗栓策略需要充分结合患者临床情况考虑。本研究未观察术后即刻体循环栓塞等事件。
目前，TAVR后阿司匹林+氯吡格雷的DAPT抗栓6个月的方案，主要是基于专家共识。对于部分高龄或合并症多的患者，临床实践中TAVR术后仅采用单一阿司匹林抗血小板策略。本研究采用艾多沙班与DAPT比较，并没有涉及真实世界中单抗，随访时间短，且在本研究中大部分的患者（>90%）为球扩瓣。约30%的患者采用预扩张；但在我国90%为自膨胀瓣膜，90%采用预扩张等，因此本研究的结果是否能应用于我国的临床实践之中还需要观察。此外本研究也存在一定的局限性：如样本量较小（220例）；随访时间较短，仅6个月，且以影像学现象作为主要终点，并未深入探讨瓣叶血栓形成与临床事件之间的联系；排除明确OAC适应证的患者；仅选用艾多沙班作为研究对象，其他NOAC或华法林的疗效未知等。
总之， 对于TAVR的抗栓策略、不同抗栓策略对瓣叶血栓形成，特别是对脑卒中为代表的事件的影响仍有待于后续在真实世界中，以及更大规模的RCT研究支持。
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专家简介
马为
北京大学第一医院心内科
心内科副主任 超声心动图室主任 主任医师
主要从事结构性心脏病介入治疗、肺动脉高压、高血压、超声心动图的临床研究。中华医学会心血管病分会结构性心脏病学组委员，Fellow of ESC，中华医学会医疗鉴定专家成员、亚洲心脏瓣膜学会中国分会介入治疗技术委员会常委、《中华高血压杂志》编委、《中华心血管病杂志（网络版）》通讯编委。参与编写《难治性高血压专家共识》、《中国经皮球囊二尖瓣成形术指南2016 》、《中国动脉导管未闭介入治疗指南2017》等。
胡文兰
北京积水潭医院
临床医学博士，毕业于中国协和医科大学，任职于北京积水潭医院心内科，专业方向：非心脏手术围手术期风险评估与管理。长期从事心血管内科有关高血压病、冠心病、心力衰竭及心律失常等临床及危重症的诊疗工作。海峡两岸医药卫生交流协会青年委员。参与多项临床研究，发表核心期刊及SCI论文20余篇。