汇报者：北京积水潭医院心内科 马旃
点评专家：首都医科大学附属北京安贞医院 刘彤
2022年4月2日，在第71届美国心脏病学会科学年会上，来自克利夫兰诊所的Milind Y Desai博士报告了VALOR-HCM研究的结果。结果显示，mavacamten可以减少严重症状性梗阻性肥厚型心肌病（obstructive hypertrophic cardiomyopathy，oHCM）患者进行室间隔减容治疗（septal reduction therapies，SRT，包括外科室间隔肌切除术或酒精消融术）的需要，有效缓解症状，提高生活质量。
研究背景
肥厚型心肌病（HCM）是一种以原发性左心室（LV）肥大为特征的心肌疾病，是最常见的遗传性心脏病之一。全球患病率约1/200-500，估计有1500-2000万患者。其中2/3的患者为梗阻性HCM（oHCM），以左心室流出道（LV outflow tract，LVOT）梗阻的相关症状为典型临床表现。
目前的药物治疗方案并非针对HCM所制定，对于已经应用最大耐受剂量药物治疗但仍有症状顽固的oHCM患者，指南推荐进行SRT治疗。SRT是严重症状性oHCM的有效治疗方法，可以通过外科手术切除室间隔心肌或酒精消融室间隔，以缓解梗阻症状。尽管SRT可以改善患者临床症状、生活质量和远期生存率，但是其能否获得最佳疗效，取决于对医护团队的专业水平，在经验丰富的HCM中心进行SRT时，效果良好、死亡率较低（＜1%），但在大多数中心的死亡率较高。报道显示，除经验丰富的中心外，患者的平均术后死亡率为5.9%。因此，症状严重的oHCM患者的SRT无创替代方案在临床中仍有较大需求。
Mavacamten是一种心脏肌球蛋白靶向变构抑制剂，可以减少肌动蛋白-肌球蛋白桥接，克服HCM心肌过度收缩的特性，从而降低LVOT压力梯度，提高患者运动耐力和生活质量。自2016年问世以来，已在多项2期及3期临床试验中取得了令人惊喜的结果。2018年 PIONEER-HCM 2期临床研究，证实mavacamten治疗12周可以使oHCM患者的LVOT压力阶差减小，最大摄氧量（peak VO₂）和NYHA 分级得到明显改善。临床症状减轻。与手术治疗相比，无须联合服用β受体抑制剂，药效明显的同时患者适应性更高。同期的MAVERICK-HCM研究证实，mavacamten治疗16周可使非梗阻HCM患者的NT-proBNP显著降低，但其他终点如NYHA分级和最大摄氧量等在随访时均未见明显差异。而2020年公布的EXPLORER-HCM 3期临床研究则证实了mavacamten治疗30周可以有效改善oHCM患者的症状、运动耐力、心脏重构及生活质量。
研究目标
确定在最大耐受性药物治疗中添加mavacamten能否使严重症状的oHCM患者得到充分改善，使其不再符合SRT的指南标准，或在16周内不进行SRT。
研究设计
该研究是一项3期、多中心、双盲、安慰剂对照的临床研究。在美国19个HCM中心共招募了112例18岁以上的成人患者，这些患者经心脏超声证实最大室间隔厚度≥15 mm或≥13 mm合并HCM家族史；即使接受了最高耐受强度的药物治疗包括丙吡胺和（或）联合使用β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，仍然有严重HCM症状（NYHA III/IV级，或者NYHA II级伴有劳力性晕厥或类晕厥）；LVOT压力阶差在静息状态或者激发状态下（Valsalva动作或者运动）≥50 mmHg；左室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）≥60%；所有患者须在过去12个月内考虑过进行SRT，并已积极安排。
入选患者随机接受Mavacamten或安慰剂治疗16周，以观察Mavacamten是否可以使oHCM患者延迟或者避免SRT。Mavacamten组的患者初始剂量为5mg/日，根据超声心动图测量的左心室射血分数（LVEF）和左室流出道（LVOT）压差，在第4周、8周和12周时进行剂量滴定，最终剂量范围为每日2.5mg、5mg、10mg或15mg。
主要终点为患者决定进行SRT或在第16周仍符合指南SRT指征的复合终点。次要终点包括第16周运动后LVOT压差、NYHA心功能分级改善≥1级的患者数、堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ）、NT-proBNP和cTNI的变化。
研究结果
112例患者的平均年龄为60岁、女性占49%，NYHA III分级占92%。在基线时，所有患者接受了最大耐受剂量的基础药物治疗（59%单药，30%双联用药，3%三联用药），均有生活方式限制症状。所有患者的基线时LVEF为76±30%；LVOT压力梯度在静息、Valsalva动作后和运动后分别为49±31 mm Hg、76±30 mm Hg和84±36 mm Hg。中位（Q1、Q3）KCCQ-CSS评分、NT-proBNP和肌钙蛋白水平分别为68（55、82）、743 ng/L（288、1440）和15 ng/L（6、27）。
经过16周治疗后，安慰剂组仍有76.8%的患者（43例）达到2011 ACC/AHA指南推荐的SRT标准，而mavacamten组仅有17.9%的患者（10例）达到相应SRT标准。
Mavacamten组患者的NYHA分级显著改善，63%的患者NYHA分级改善了1级，27%的患者改善了2级。mavacamten组患者LVOT压力梯度、NT-proBNP和肌钙蛋白I水平均明显降低，KCCQ临床总评分明显改善。
结论
对于接受最大耐受剂量药物治疗后仍有顽固症状的考虑过SRT治疗的oHCM患者，使用肌球蛋白抑制剂mavacamten可以显著减少16周内SRT治疗的可能性，同时，可以降低运动后LVOT压力梯度、改善NYHA心功能分级、提高KCCQ临床总评分、降低NT-proBNP、降低肌钙蛋白I。研究中未观察到新的安全性问题，但仍需进一步研究以评估其在更长时间内对于SRT手术需求的改善。
专家点评：
北京安贞医院 刘彤教授
HCM是以心肌肥厚为特征的常染色体显性遗传性心脏疾病，主要是由编码心肌肌小节蛋白的基因突变引起，是年轻人心脏性猝死（SCD）的主要原因。HCM领域包括流行病学数据、随机对照研究都非常有限，药物治疗多年没有新的进展，对于严重症状性oHCM，临床医生通常会应用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和丙吡胺等药物治疗。部分患者最终只能接受外科室间隔心肌切除术或酒精室间隔消融术。虽然这些侵入性治疗可有效改善症状，但也有相应的风险。临床非常期待创新药物，可以通过无创方式改善oHCM患者的症状和预后。
针对肌球蛋白的靶向抑制剂mavacamten问世，一直受到临床医生和患者的关注与期待。在2020年欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布的III期临床试验EXPLORER-HCM研究是全球迄今为止HCM药物治疗领域规模最大的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，证实了Mavacamten治疗有症状的oHCM患者良好的疗效与安全性。而2022年ACC年会上VALOR-HCM研究的结果进一步表明，mavacamten可以减少oHCM的SRT手术干预需求，改善症状，提高生活质量。本研究纳入的oHCM患者症状均较为严重，纳入本研究前正在接受最大耐受量的药物治疗，且面临是否进行SRT治疗以缓解梗阻症状的选择。在接受mavacamten治疗后，患者的整体状况显著改善，这项研究为mavacamten用于oHCM患者提供了更多临床证据。但本研究也存在一定的局限性。由于本研究的随机化持续时间仅16周，因此，mavacamten能否使患者长期避免SRT尚未明确。同时，mavacamten的长期安全性也并不清楚。其次，本研究并未评估mavacamten对于致命性的心律失常以及猝死的影响，仍然有待进一步的探讨。最后，本研究纳入的受试者以白人为主，还需在其他人群探究其有效性。
目前，EXPLORER-HCM试验的延长期研究MAVA-LTE中的EXPLORER-LTE队列中，在更长的时间维度中评估mavacamten的有效性和安全性。从发表的中期结果看，mavacamten治疗84周时在改善LVOT、左心室舒张功能、临床心功能和生物标志物水平上依旧出色，同时安全性良好，仅有<5%的患者因不良反应停药。
mavacamten的上市申请正在接受欧美药品监管机构的审查，如果获批，mavacamten将成为首个治疗oHCM的心肌肌球蛋白抑制剂，可能使许多HCM患者避免手术治疗，为广大oHCM患者带来希望。
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专家简介
刘彤
首都医科大学附属北京安贞医院
医学博士，主任医师，教授，硕士生导师。首都医科大学附属北京安贞医院心内科心衰病房。主要社会兼职包括中华医学会心血管病学会心力衰竭学组委员，中国医师协会CCCP心脏精准医学与罕见病学组委员，转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病学组常务委员，中国心血管病研究杂志编委等。毕业于中山大学临床医学部获学士学位，分别获得首都医科大学硕士和博士学位。在首都医科大学附属北京安贞医院急诊抢救中心和心内科工作至今。并在2007-2010年在美国宾夕法尼亚大学心脏中心和CLEVELAND CLINIC心脏中心的心衰/心脏移植/心室辅助项目下作访问学者，学习心衰患者心脏移植和心室辅助泵术前患者的筛选和术后的抗排异反应治疗及泵的管理工作。主要研究方向为重症心衰治疗以及心肌纤维化、左室重塑的发病机制及病理研究。近5年以第一作者及通讯作者发表有关临床心衰研究SCI文章20篇。 并参编了《The Cardiorenal Syndrome: (ISBN 9780979016479 )》一书第11章“肾功能不全的心力衰竭患者的心脏移植的选择”的编写工作；是2020年“糖尿病合并心血管疾病专家共识（心内部分）和转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病诊疗专家共识”的执笔专家。在临床研究中主要负责临床课题的实验设计、心脏影像学资料的分析及数据处理。
擅长：心力衰竭，心肌病，心脏移植，心室辅助，冠心病，高血压，心律失常。
马旃
北京积水潭医院
临床医学博士，毕业于北京大学，现任北京积水潭医院副主任医师，长期从事心血管内科有关高血压病、冠心病、结构性心脏病、心力衰竭及心律失常等临床及危重症的诊疗工作。兼任北京医师协会高血压分会青年委员、中国医师协会心脏重症分会青年委员。曾在香港中文大学威尔士医院心脏中心进修超声心动。参与多项国际及国内多中心临床研究，在国内核心期刊及国际期刊发表文章20余篇。