汇报人：北京积水潭医院心内科 郑梅
研究背景：
目前全球有超过6千4百万心力衰竭患者，其中主要以射血分数减低的心力衰竭（HFrHF）为主。对于稳定的HFrHF患者，在日常生活中，运动能力下降仍然是一个主要表现。包括劳累性呼吸困难、易疲劳，休息时间延长、行走困难。这不仅增加患者死亡率，也严重降低了患者的生活质量。众多研究表明，HFrHF有症状心衰患者，其峰值摄氧量与日常活动代谢消耗相近。如何更进一步治疗提高心衰患者运动能力，成为临床治疗需要关注的问题。
临床中常用的评价心力衰竭患者日常生活能力的指标。最常用NYHA分级，应用广泛，主要根据患者的日常能力进行评级。但主观性强，缺乏客观性，可重复性差，不能可靠的预测临床结局。6分钟步行试验，应用方法标准，方便，成本低。缺点是缺乏对患者极限意识力的判断。运动过程中无心电图血压等心脏特异性信息，其他器官的反应也会影响步行距离。堪萨斯城KCCQ评分，主要是了解心衰患者日常活动耐量和生活质量，患者根据自己的实际情况如实进行填写，主观性强。心肺运动试验(Cardiopulmonary Exercise Testing，CPET)是临床中用于评价呼吸功能和循环功能的检查。是在逐渐增加运动负荷的过程中，收集并检测受试者每口呼出气体，描绘出受试者运动时气体代谢与心电图、血压、血氧饱和度及症状等生理反应过程，以综合评价心肺等器官的整体功能和储备能力，是评价运动能力的金标准。
对于HFrHF患者，在药物治疗方面，2021年ESC和2022年ACC指南共同推荐优化药物治疗的四驾马车，即ACEi/ARB/ARNi联合B受体阻滞剂联合MRA及SGLT-2i。对仍有症状的患者，可加用正性肌力药物。临床中常用的不同作用机制的正性肌力药物如地高辛，多巴酚丁胺，米力农，左西孟旦等在增加心肌收缩力的同时，也增加心肌氧化，增加心律失常的发生风险。Omecamtiv mecarbil （OM）是一心肌肌球蛋白的激动剂，它增加了肌球蛋白绑定到肌动蛋白头部的数量，非钙依赖性途径。临床前研究表明，OM可在不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力，是一理想的正性肌力药物。GALACTIC-HF 是III期，全球，随机双盲，OM与安慰剂对照研究，入选8256例射血分数减低≤35%，有症状心衰患者，结果表明OM降低首次HF事件或心血管（CV）死亡的主要复合终点时间。亚组分析显示：OM在HFrEF患者中，射血分数越低，收益越大，无房颤患者更获益。但对运动耐力的影响尚不明确。
研究假设：
基于这样的研究背景，METEORIC研究应用客观指标CPET，旨在验证omecamtiv mecarbil（OM）与安慰剂相比，是否改善HFrHF患者的运动能力。
研究设计：
METEORIC-HF研究是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究，评估接受最大耐受指南推荐的药物治疗（GDMT）下有症状的HFrEF患者的运动能力。276例符合条件的患者以2:1的比例随机接受OM或安慰剂治疗。OM开始服用25mg BID,根据剂量前血药浓度滴定，在第2周和第6周的剂量为25、37.5或50mg bid.,并持续随访20周。
入选标准和排除标准：
研究目标：
主要终点：是通过心肺运动试验测量的从基线至第20周的峰值摄氧量（pVO2）的变化。
次要终点： 比较基线水平到第20周时，运动时总工作负荷量变化，通气效率（VE/VCO2 斜率）及日常体力活动变化。
研究结果：
两组患者入选基线资料，在年龄种族，性别，心功能分级，肾功能及优化药物治疗方面无差异，在基线心肺运动试验参数两组之间无差异。
基 线 资 料
基线心肺试验参数
研究人员发现，研究组之间在试验的主要终点—心肺运动试验测量的峰值摄氧量（评估运动能力的金标准）变化方面没有差异。在研究的次要终点方面也没有差异，其中包括用于评估运动期间肺和心脏功能的各种其他测试。参与者在佩戴式加速度计测量的日常体力活动方面没有改善，在服用omecamtiv mecarbil后他们的感知功能也没有改善。同时，在研究的安全性方面，研究中主要不良事件，心衰，猝死，卒中等发生方面两组间无差异。
Peak VO2基线和第20周数据
主要终点：峰值VO2改变
次要终点
安全性
研究结论：
在接受良好药物治疗的HFrHF患者中，与安慰剂比较,在20周内没有改变运动能力。
与之前对omecamtiv mecarbil 研究一致,总体安全性与安慰剂相当。
能否确实提高HFrHF 运动能力的药物疗法仍然是一个尚未解决的挑战。
专家点评：
首都医科大学宣武医院 李静主任
2016年肌球蛋白激动剂omecamtiv mecarbil（OM）在COSMIC-HF研究中已经证实，可以改善心功能，缩小左室内径。2021年新英格兰杂志发表GALACTIC-HF 研究显示，OM可降低心衰发生率，降低心血管死亡率。2022年将关注重点集中在改善运动能力上。心力衰竭患者死亡率高，生活质量受到严重影响，主要表现在运动耐力下降。心衰指南推荐的B受体阻滞剂，ACEI，ARNi，MRA等药物均不能有效的改善患者的运动耐力。能改善运动耐力的药物主要集中在强心药物上。不同作用机制的强心药物Na-K泵抑制剂地高辛，B-肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺，磷酸二酯酶抑制剂米力农，钙增敏剂左西孟旦。在增加心肌收缩力同时，增加临床事件发生率，增加死亡率。即使应用器械治疗，只能适应于QRS波>150ms人群，无法应用到整体人群。心衰患者治疗目标不仅要降低死亡率，减少住院率。还要提高患者生活质量。
2022年发表的METEORIC-HF研究，对于其得出的阴性结果，有如下思考：1、研究目标不是硬终点事件，也不是生理学等指标。而是关注运动耐力，研究指标评定以客观的心肺运动试验结果为主。但心衰患者除了客观指标外，仍有很多主观因素。是否联合主观因素指标评价会更合理，更能涵盖整体人群的运动耐力评定。因此对如何选择适合的评价运动耐力的指标仍需要探讨。2、研究群体筛查入选标准严格，排除了影响心肺运动试验的多重因素。如严格的心率，血压和血色素限制。但这些排除因素广泛存在于射血分数减低的心衰患者中。是否存在众多合并因素心衰人群能从OM药物治疗中获得更好的改善呢？3、在治疗期限：该研究观察时间20周，研究时间短，是否能真正体现运动耐力的改善？都是值得我们思考的问题。
总的来说，OM药物带来很大希望，研究对心衰患者运动能力进行了前期探索。而且该药为口服药物，方便患者院外服用。尽管METEORIC-HF研究得到阴性结果，但研究结果从降低死亡率、住院率等硬终点转换到生活质量，运动耐力的评价，心衰患者的需求。期待未来更多的研究发表，为心力衰竭患者改善运动耐力，提高生活质量提供更多的临床证据。
专家简介
李静
首都医科大学宣武医院
医学博士、主任医师、教授、博士研究生生导师、美国梅奥医学中心博士后。现任首都医科大学宣武医院老年医学（综合科）主任，首都医科大学心血管病学系副主任。
目前担任中国老年医学学会常务理事和高血压分会总干事、中国医师协会高血压专业委员会委员、北京医学会心血管病分会委员和第二届青委会副主任委员、北京医师协会心血管病专业委员会理事、北京高血压防治协会副秘书长、国家老年疾病临床医学研究中心老年心血管病防治联盟执行主任委员、Fellow of European Society of Cardiology（FESC）。
郑梅
北京积水潭医院
北京积水潭医院心内科副主任医师，2009年毕业于北京大学医学部 博士研究生。
2009年工作至今，先后在北京大学人民医院进修学习超声心动图和心脏起搏器治疗。2016-2017在美国芝加哥大学进行心衰基础研究。
专业擅长：心力衰竭的基础研究 慢性心力衰竭药物治疗，心力衰竭起搏治疗 心内科危重症治疗，心力衰竭起搏与药物治疗。
现任 北京心血管青年委员会委员 北京医师协会高血压专业委员会委员 北京慢病研究会心血管病分会委员。