李为民 王红
哈尔滨医科大学附属第一医院
脂蛋白(a)，Lp(a)是 ASCVD 和主动脉瓣狭窄等心血管疾病的重要危险因素，目前尚无选择性降低Lp(a)的获批药物。近期，一家专注开发新型短干扰核糖核酸(siRNA)疗法的Silence Therapeutics公司推出SLN360，一种小干扰RNA，旨在通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来降低Lp(a)的产生，即基因“沉默”疗法。
2022ACC公布的APOLLO安慰剂对照试验是一项单剂量递增1期临床试验，此项研究评估了SLN360在32名（血浆Lp(a)≥150 nmol/L(约≥60 mg/dL)且无已知心血管疾病）成年人中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。随后将这些志愿者随机分配并单次皮下注射SLN360不同剂量（30毫克、100毫克、≥300毫克或≥600毫克）或安慰剂，持续观察时间长达150天。
图1：APOLLO研究入选标准及分组情况
主要安全性终点是评估治疗后出现的不良事件。研究未发现临床中重要的安全性问题，仅在注射部位观察到低级不良事件，且在最高剂量时最为显著。
主要疗效评估是Lp(a)相对于基线的百分比变化。结果显示：SLN360以剂量依赖方式降低Lp(a)水平最高可达98%，在第150天时，300 毫克和 600 毫克剂量仍可将Lp(a)降低>70% 和 >80% 。此外，最高剂量SLN360还可将 LDL-C 和 ApoB 降低 20-30%。
图2:脂蛋白(a)浓度随注射时间的变化
专家点评:
李为民
该研究具有以下局限性：
1.小样本的第一阶段临床试验
2. 入组患者为已知没有心血管疾病的人群
3.单次注射给药后的研究结果
4.观察及随访时间较短。
但尽管如此，该研究仍有令人振奋的积极结果。现研究随访期已从150天延长至365天，以进一步评估该药物的疗效与安全性。此外，SLN360的1期多次递增剂量试验将继续在高Lp(a)患者中进行，且患者为已确认有稳定的动脉粥样硬化心血管疾病的病史。我们有理由相信，未来将有更多数据支持siRNA药物在Lp(a)治疗中开创新纪元。
专家简介
李为民
哈尔滨医科大学附属第一医院
主任医师，二级教授，博士生导师。
哈医大一院心血管病医院名誉院长，终身教授，哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长，享受国务院特殊津贴，卫生部有突出贡献专家，中国心衰中心联盟主席，中国老年心血管防治联盟副主委，中国老年医学会高血压分会副会长，中国心血管代谢联盟理事会理事，美国心脏病学院院士(FACC)，龙江名医。
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