早在1887年，德国病理学家Cohnheim就提出反常栓塞的概念，随之不断被尸检证实，1985年Nellessen等在世界上首次用心脏超声证实了 PFO处有骑跨血栓，特别是1994年Brogno不仅在PFO处发现骑跨血栓并且于左、右心房内可检测到血凝块，为反常栓塞提高了直接证据。PFO有“脑的后门”之称，甚至提出“洞在心，病在脑”的理论。遗憾的是，临床上找到血栓的几率极低，大多数反常栓塞的诊断仍为推测性。一些专家建议关闭PFO，以预防以后血栓栓塞事件的发生，虽然多个临床观察证明封堵PFO可降低脑血管事件，但缺乏高水平的数据结果支持。一时PFO究竟是作为“无辜的旁观者”还是“参与者”成为争论的焦点。

　　RESPECT研究是目前公布的、设计最为严格的一项前瞻性、多中心随机对照临床试验，旨在证明降低脑卒中复发事件封堵PFO（Amplatzer PFO封堵器）优于药物治疗（使用抗血小板药物或抗凝药物治疗）。研究在美国62个、加拿大7个研究中心进行，历时8年，共纳入980名伴有PFO的不明原因卒中卒中患者。主要终点是缺血性脑卒中的复发或死亡。在2012年1月初RESPECT试验结束，并于2012年10月25日由TCT发布其试验结果，最后发表在2013年《新英格兰医学杂志》。RESPECT试验平均随访时间为2.6年，共有25个主要终点事件发生，全部为非致命性脑卒中。在意向性治疗人群中，封堵器组有9例、药物治疗组有16例出现脑卒中复发，脑卒中风险降低50.8％，但未达统计学差异（95%CI 0.22～1.11，P=0.08）。在符合方案集分析两组的复发率有明显的不同，封堵器组脑卒中风险降低63.4％（95%CI 0.14～0.96，P=0.03）；接受治疗群体，封堵器组疗效更佳，脑卒中风险降低72.7％（95%CI 0.1～0.75，P=0.007）。亚组分析显示，PFO伴有房间隔瘤或具有大量右向左分流患者，获益更为明显。研究的另一个重要结果就是使用Amplatzer PFO封堵器封堵PFO，器械相关或手术相关并发症的风险极低。RESPECT试验结果使那些相信PFO封堵治疗能解决一般临床问题的人受到鼓舞。

　　鉴于当时发布的其他两个临床随机试验（CLOSURE I和PC）结果并未显示PFO封堵的优势，尽管进一步分析表明，预防脑卒中复发与器械有关，应用Amplatzer PFO封堵器预防脑卒中复发优于药物，但人们仍持一定怀疑态度。期待已久的三个随机对照研究结果并未能解决有关PFO封堵术的争议。封堵术的支持者强调RESPECT研究的符合方案集分析和完成治疗分析的阳性结果，而青睐药物治疗的医生则会强调迄今3项随机临床试验均未显示出该手术的获益。由于PFO在一般人群中非常普遍，很容易出现PFO封堵术被过度使用的情况，“封堵应慎重，要确定是否获益”，人们期待着随机对照研究的远期效果。

　　RESPECT研究者对所有患者都进行了持续随访，3年后由来自美国科罗拉多大学的Carroll教授在2015年10月15日美国TCT会议上宣读了RESPECT试验的长期随访结果，得出了预防不明原因脑卒中复发，封堵PFO优于药物治疗的最终结论。在意向治疗的人群中，封堵治疗较药物治疗，降低不明原因卒中复发风险达54% （P=0.042）；在实际植入封堵器组，可降低70%（P=0.004）。亚组分析，＜60岁者，可降低缺血性脑卒中复发风险52%（P=0.35）；对于房间隔瘤和大量右向左分流患者，封堵PFO后不明原因卒中发生率相对风险下降75%（P=0.007）。长期应用Amplatzer PFO封堵器，无1例发生封堵器血栓、移位及侵蚀。主要血管并发症0.9%、封堵器植入并发症0.4%。封堵器及其手术安全性高；心房纤颤发生率封堵组0.25%，药物组0.17%。具体如表1所示。

表1 RESPECT研究远期

ITT：意向性治疗分析；ASA：房间隔瘤

n/a*：不成比例的风险（不适合估计）

　　RESPECT研究远期结果是第一个在意向治疗的人群中，得出预防不明原因卒中复发封堵PFO优于药物治疗的随机对照研究。虽然RESPECT研究得出了阳性的结果，有关经导管PFO封堵疗效的争论可能还将继续，但毋庸置疑的是，Amplatzer PFO封堵器效果优于CLOSURE I试验所使用的STARFlex封堵器，是目前最为安全有效的封堵器；封堵治疗对高危PFO患者（房间隔瘤和大量右向左分流）获益最大。我们应重视RESPECT研究结果，注重临床上对不明原因卒中伴PFO患者的治疗和预防，及时应用介入手段，封堵PFO，降低其缺血性事件再发的风险。但必须看到，由于反常栓塞的诊断常为推测性，PFO和反常栓塞的因果关系尚未完全确定。PFO合并不明原因卒中或反常栓塞临床研究的主要问题是如何对患者进行危险分层，甄别高危PFO人群，确定标准化治疗方案。

　　另外，由于纳入速度缓慢和不切实际的终点设定，随机试验可能并不是一种理想的阐述PFO和相关各种疾病的方法。一系列临床观察研究及单中心的病案报道所提供的阳性证据也不容忽视。一个大规模、多种登记的组织，例如国际PFO联盟（www.pfoconsortium.org），可能更适合处理目前的问题。中国有庞大的PFO人群，应作好PFO的注册登记，设计切合临床实际的课题研究。

　　目前尚在进行的PFO随机对照研究还有关于偏头痛的PREMIUM研究和脑卒中的REDUCE研究，如能证实PFO封堵术能使患者获益，必会导致介入干预PFO的数量显著增加。通过PFO的右向左分流所致的其它临床事件仍需继续研究，未来几年内，必会拓宽PFO的相关研究领域并有里程碑式的进展。

　　我们相信，随着大量临床试验的研究，在不远的将来，这一“堵与不堵”临床难题将得到圆满解决。