根据基线是否合并CKD对入组EMPEROR-Reduced研究的3730例患者进行分组，除标准心力衰竭治疗外，加用恩格列净（10mg/d）或安慰剂，中位随访时间16个月。观察终点包括1个主要终点和2个次要终点。主要终点是心血管死亡或因心衰住院的复合终点；次要终点包括：（1）所有因心衰的住院事件，包括首次和反复住院，（2）双盲治疗期间eGFR下降速度。

3730例患者中，1978例（53％）基线合并CKD。基线资料显示，与不伴CKD患者相比，合并CKD患者年龄更大（70岁对比63岁），心衰病程时间更长（6.8年对比5.5年），合并糖尿病比例更高（54%对比45%），ACEI/ARB使用率更低（67%对比 73%）。

结果显示，在不同基础肾功能状况的患者中，恩格列净对主要复合终点和关键次要终点中总HF住院率的效益一致，HR分别为0.78（95% CI 0.65-0.93）和0.72（95% CI 0.58-0.90）（图1）。

图1 基线肾功能状况对患者临床结局的影响

恩格列净还可延缓心衰患者eGFR的下降速度。早期阶段，恩格列净治疗组中观察eGFR显著下降，在第4周后治疗组之间经安慰剂校正后的eGFR下降幅度相似。此后相对于安慰剂组，恩格列净组中观察到eGFR相对稳定并且逐步恢复至基线，而在安慰剂组中eGFR持续下降（图2），eGFR的最初下降并未影响恩格列净对心力衰竭或肾脏功能产生长期的有益作用。

图2 基线CKD对eGFR下降速度的影响

此外，无论是否合并CKD，恩格列净降低肾脏复合结局风险的效果相似，HR分别为 0.53（95% CI 0.31-0.91）和0.46（95% CI  0.22-0.99）（图3）。

图3 基线CKD对患者临床结局的影响

在安全性方面，尽管在CKD患者中预期不良事件的发生率更高，但在所有肾功能类别中，与接受安慰剂的患者相比，接受恩格列净的患者并没有过多的不良事件。

根据是否合并糖尿病以及基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平进行分组，观察的主要终点是心血管死亡或首次因心衰住院的复合终点；次要终点包括：（1）所有因心衰的住院事件，包括首次和反复住院；（2）肾脏不良预后风险。

3730位患者中，1856位（50%）合并糖尿病，1268位（34%）为糖尿病前期（HbA1c 5.7%-6.4%），606位（16%）的血糖正常（HbA1c<5.7%）。合并糖尿病的患者的主要终点（心血管死亡或心衰住院）、总心衰住院量和肾脏不良预后的风险均更高，而糖尿病前期和血糖正常患者的这些风险相近。恩格列净可同时降低合并糖尿病（HR= 0.72，95% CI 0.60–0.87）和不合并糖尿病患者（HR= 0.78，95% CI 0.64–0.97）的主要预后风险（图1），二者之间无统计学差异（交互作用P值0.57）。在总心衰住院（图2）、估计肾小球滤过率减退和严重肾脏不良预后（图3）等方面上，有无合并糖尿病的患者从恩格列净治疗中的获益也无均明显差异。

图1 恩格列净降低心衰患者主要预后风险（图A 合并糖尿病；图B 不合并糖尿病）

图2 恩格列净降低心衰患者总心衰住院率（图A 合并糖尿病；图B 不合并糖尿病）

图3 恩格列净降低心衰患者肾脏不良预后发生率（图A 合并糖尿病；图B 不合并糖尿病）

进一步根据血糖水平将患者分为糖尿病、糖尿病前期和血糖正常组，评估恩格列净对于上述观察终点的获益，三组患者之间也没有差异（表1）。

表1 恩格列净降低糖尿病、糖尿病前期和无糖尿病患者各观察终点事件发生率，三组之间无明显差异。

为深入评估不同血糖水平是否会影响恩格列净的保护作用，研究人员进一步将HbA1c作为介于5%和12%之间的连续变量，结果显示基础HbA1c也未明显影响恩格列净对主要预后的效益（交互作用P值0.40）（图4）；另外，研究中同时发现恩格列净不会降低糖尿病前期或血糖正常的患者的HbA1c，也与低血糖风险增加无关。

采集入组EMPEROR-Reduced研究患者的心血管病相关住院和门（急）诊就诊信息，评估恩格列净在降低HFrEF患者心衰急性加重事件中的作用。

在由全因死亡、心衰相关住院和因心衰急性加重就诊接受静脉药物治疗等构成的主要观察终点方面，相对于安慰剂治疗组，恩格列净可显著降低终点事件的发生率，终点事件发生数量分别为519人次对比519人次，HR= 0.76，95% CI 0.67–0.87; P<0.0001（图1）。

图1 恩格列净可降低心衰患者的主要终点事件发生率（包括全因死亡、心衰相关住院和门（急）诊就诊）

此外，进一步对心衰相关住院患者的治疗信息进行分析发现，恩格列净还可以减少心衰住院患者进入重症监护病房的比例（HR=0.67; 95% CI 0.50–0.90，P=0.008）（图2）；在恩格列净治疗组患者中，需要呼吸机辅助呼吸、静脉使用心衰治疗药物（降压或强心药物）、植入器械治疗或者外科手术治疗的患者比例显著低于对照组（HR= 0.64，95% CI 0.47-0.87，P=0.005）（图3），静脉应用大剂量利尿剂的患者比例也显著低于对照组（297例对比414例，HR=0.67，95% CI 0.56–0.78，P<0.0001）。

图2 恩格列净可降低心衰住院患者进入重症监护病房的比例

图3 恩格列净可降低心衰住院患者静脉用药及手术治疗比例

对心衰患者院外随访和门（急）诊就诊情况的分析结果显示，恩格列净同样有助于保持和改善患者的心功能状态，相对于安慰剂组，恩格列净治疗组患者中NYHA心功能分级改善的概率平均高出20%-40%，而心功能恶化的概率则降低20%-40%，从随访第28天开始，两组之间即出现显著性差异并维持至随访结束（图4）。

图4 恩格列净治疗组患者心功能改善和恶化对比

最后，综合考虑因心衰急性加重导致的住院或门（急）诊就诊，随访过程中，安慰剂治疗组每年每100例患者平均出现48.1例，而恩格列净治疗组则仅有33.8例，二者具有统计学差异（HR=0.70，95% CI 0.63–0.78，P<0.0001）。

综上所述，在MPEROR-Reduced试验中，无论是否合并CKD，恩格列净都可降低心衰患者心血管死亡或心衰住院的主要结局，以及患者首次和反复因心衰住院治疗的次要结局，可延缓eGFR的下降速度；这种心脏和肾脏获益不受基础糖尿病状态和HbA1c水平的影响。

对于射血分数降低型心衰患者，恩格列净有助于保持和改善患者的心功能状态，减少心衰加重事件，降低因心衰加重所致的住院和门（急）诊就诊，进而减轻HFrEF患者的医疗负担，这种保护作用在治疗早期（28天）即可出现并持续至随访结束。