MicroRNAs将成为心血管病诊断和治疗的标记物
2015-09-19 23:31
microRNAs（miRs）在很多心血管病发病机制中发挥作用。不同miRs涉及血压调节、动脉粥样硬化斑块形成、预测急性心肌梗死事件、改善心脏功能和导致心律失常等。miRs将成为未来心血管病诊断与预后评价的标记物和新的治疗靶点。
MicroRNAs（miRs）是一类非编码大约22个核苷酸组成的小分子RNA，它们在基因表达过程中发挥转录调节因子的作用。miRNAs不仅参与正常的生理调控过程，也参与了疾病的过程。大量证据显示miRNAs在许多心血管病发病机制中发挥作用，也将成为潜在的心血管病诊断与预后评价的标记物和新的治疗靶点。本期将介绍与心血管病有关的miRNAs。
最近，Romaine 等介绍了心血管病中miRNAs作用。
1）高血压：
miRNAs主要涉及血压调节，miR-181a 和miR-663与人肾脏的肾素表达关联。miR-132和miR-212在血管紧张素II灌注大鼠的心脏、主动脉和肾脏上调，在ARB治疗患者的内乳动脉下调，提示miR-132和miR-212在血管紧张素II介导高血压中发挥作用。
2）动脉粥样硬化：
miR-143/145敲基因小鼠血压降低，miR-145以血管紧张素转换酶mRNA为靶点；miR-145在高血压和正常血压患者的颈动脉粥样硬化斑块过表达，提示miR-145是血压介导血管损害的关键调节因子。miRNA-155在增加血管内皮细胞通透性、导致炎症细胞浸润过程中发挥关键作用。
3）急性心肌梗死（AMI）：
在1155例急性胸痛患者中224例诊断为AMI，miR-208b、miR-499和miR-320a水平在AMI患者显著升高，这一亮点主要障碍是miRNAs作为AMI诊断标记物的鉴定。miR-208b可以预测AMI患者30d存活，没有miRNAs能够预测长期（2年）死亡率。前瞻性研究心血管病10年随访，miR-126、miR-197和miR-223这3个miRNAs可以预测AMI事件。
4）心力衰竭：
miR-16、miR-27a、miR-101和miR-150这4个miRNAs可以改善患者AMI后6个月左心室收缩功能，miR-150水平降低与STEMI患者增加左心室重构有关。
5）心律失常：
2007年发现，miRNAs可以通过调节离子通道蛋白，参与心律失常的发生过程。心房颤动（房颤）患者比非房颤者的心房组织miR-1水平显著降低(≈86%)，miR-1可能影响内向整流钾通道电流(IK1)。小鼠模型miR-328过表达增加房颤易损性，miR-328敲出减少房颤易损性；房颤患者比无房颤者心房组织miR-328水平高3.5倍，miR-223和miR-664也增加。
6）基于MicroRNA治疗：
由于miRNA具有特定基因调节的重要功能，miRNAs提供有希望的治疗靶点。在高胆固醇血症动物模型治疗中，miR-33a和miR-33b对固醇调节原件结合蛋白（控制胆固醇转运的ABCA1和ABCG1）具有调节作用，增加血浆HDL-C达50%和降低VLDL-C水平，但没有观察到TC和LDL-C显著变化，正在进行临床试验。
预测不稳定斑块：
32例冠心病患者血浆miRNA-100水平在冠状窦比主动脉更高，通过反向散射血管内超声（IB-IVUS）测量动脉斑块，血浆miRNA-100水平在主动脉与脂质容积百分比正相关，在冠脉斑块与纤维容积百分比负相关，研究结果提示miRNA-100可能是ACS发生的新标记物。血浆miR-122 and miR-3149是急性冠脉综合征潜在新的标记物。
心力衰竭（心衰）基因治疗：
经冠状动脉注射AAV1/肌质网Ca2+ ATPase 2a （SERCA2a）基因治疗重度心衰的二期随机、双盲、安慰剂对照研究——CUPID试验，该试验纳入39例晚期心衰患者，随访3年，高剂量组预设的复发性心血管事件（心肌梗死、心衰恶化、心衰住院、安装心室辅助装置、心脏移植及死亡）降低了82%（P=0.048），未发现安全性问题。Wahlquist等试图通过了解miRNAs与信使RNA编码肌质网钙吸收泵SERCA2a之间的相互作用，确认心肌抑制细胞内钙处理的miRNAs，发现MicroRNA-25在体外能有效地延缓心肌细胞内钙吸收动力，在心衰患者中能够上调心肌细胞内钙吸收动力，给小鼠模型注射反义寡核苷酸（antago-miR）以对抗miR-25能显著阻止心衰进展。
目前，miRNA心血管研究领域遭遇以下几个研究难点：miRNAs是调控离子通道蛋白/电流的重要分子，但miRNAs众多，哪一个才是关键的分子；miRNAs有望成为药物作用靶点，但如何实现靶向性给药；miRNAs可作为疾病诊断标志物，但如何才能建立满足临床需要的检测方法；miRNAs可能介导疾病与疾病之间的关系，但miRNAs这个作用是有益还是有害的。所以，要加快对miRNA的稳定性、跨膜性、特异性、安全性、成药性等研究，才能最终使得miRNA为临床所用。