吴亚凤 周玉杰

首都医科大学附属北京安贞医院

研究背景：

HoFH是一种遗传性疾病，HoFH患者有导致家族性高胆固醇血症(FH)的缺陷基因的两个拷贝，对常规治疗的反应往往很差。不受控制的LDL-C会导致斑块在动脉中堆积，并可导致动脉粥样硬化性心血管疾病的早期发作。Alirocumab是一种经美国食品和药物管理局批准的单克隆抗体，用于单独治疗成人高LDL-C水平或与其他降脂疗法联合治疗。它通过阻断PCSK9来提高人体清除LDL-C的能力，已在大范围的高胆固醇患者中进行了测试。该研究评估了PCSK9抑制剂Alirocumab对临床或遗传诊断为HoFH的成年患者的疗效及安全性。

研究设计：

1、导入期（4周），临床或基因诊断为纯合子型家族性高胆固醇血症。

2、筛查期（2周）：筛选出HoFH，≥ 18 years，LDL-C ≥70 mg/dL，接受稳定的降脂治疗；患者按2:1随机分配到Alirocumab组和安慰剂组。

3、双盲治疗期（12周）：Alirocumab 150 mg IV Q2W（n=45），安慰剂IV Q2W（n=24）

4、开放标签治疗期（12周）：Alirocumab 150 mg IV Q2W（n=69）

5、随访期（8周）：主要终点：12周治疗后，与基线水平相比LDL-C变化的百分比。

研究结果：

主要终点：

12周时，Alirocumab组LDL-C降低26.9%，而安慰剂组增加了8.6%，组间差值 35.6%，具有显著性差异（P＜0.0001）。

次要终点：

1）Alirocumab还显著降低了FH患者体内通常升高的其他有害脂质。与安慰剂相比，服用Alirocumab的患者平均载脂蛋白B下降29.8%，脂蛋白(a)下降28.4%，非高密度胆固醇下降32.9%，总胆固醇下降26.5%。

2）Alirocumab组在12周后LDL-C下降≥30%和≥50%的患者分别占57.1%和26.7%，而安慰剂组分别占4.2%和0%。

药物安全性：

任何治疗期间不良事件在Alirocumab组共发生20例（44.4%），安慰剂组为12例（50.0%）；治疗期间不良事件＞5%的事件在Alirocumab组为上呼吸道感染2例（4.4%）、头痛2例（4.4%）、腹泻3例（6.7%），安慰剂组为上呼吸道感染2例（8.3%）、头痛2例（8.3%）、腹泻0例（0%）

研究结论：

这是迄今为止HoFH患者中最大的随机对照干预性临床试验。在使用Alirocumab治疗12周后，较安慰剂组LDL-C的降低有统计学意义和临床意义。从基线到第12周，所有亚组的LDL-C均出现了一致的下降，包括接受单采的患者。Alirocumab还能显著降低ApoB、非HDL-C、TC和Lp(a)。与其他形式的高胆固醇血症相比，HoFH患者的LDL-C反应差异更大。Alirocumab的耐受性一般较好，与安慰剂相比没有明显的安全性差异。也有少数具有特定突变的患者对Alirocumab没有反应或反应非常差。Alirocumab治疗的安全性正在该研究的开放性标签治疗期间被进一步评估。