左心耳与心房颤动的相关性
2015-07-21 14:44
心房颤动（房颤）为临床上最为常见的一种快速心律失常，在西方国家中房颤的发病率在0.9%左右，并且因为年龄的增长而增加。在超过40岁的群体中，房颤发病率约2.3%，而在超过65岁的群体中，房颤发的发病率达到了5.9%[1]。可见房颤为个人和社会均带来了经济负担，而学者们从未停止对于房颤机制与治疗探索的脚步。近来，越来越多的研究提示左心耳（Left atrial appendage, LAA）与房颤的发生、维持及房颤卒中相关。
1 左心耳的起源、结构与功能
1.1 左心耳的起源
LAA为弯曲又狭长的管状盲端，为胚胎时期的原始左心房残余的附属结构。原始肺静脉和它的分支在胚胎时期（即约怀孕第三周时）融合而成LAA。心房内膜的血管壁成分在肺静脉插入左心房的过程中慢慢变多，而来源于冠状静脉窦的心肌成分则包绕原始左心房，其逐渐缩小并将原始左心房分割而形成左心房，自出生后一直到三十岁之前，LAA都会继续生长[2]。
1.2 左心耳的结构
三个壁共同构成了LAA，前壁在主动脉侧，后壁在左房后侧，顶端在最深处且走行着左膈神经[3]。LAA内存在发达的肌小梁和梳状肌，有锯齿状切迹的耳缘，小梁之间有缝隙。LAA口与左上肺静脉通过左侧脊隔开，为一狭窄的组织，Marshall韧带走行于其中[4]。LAA位于心脏前侧的房室沟，毗邻左室游离壁的内上侧，邻近左回旋动脉、左膈神经及左肺静脉[5]。在左上肺静脉与二尖瓣瓣环之间，LAA与左房腔之间存在一颈，直径约在10mm至40mm之间，冠状动脉回旋支靠近LAA开口基底部[6]。Ernst等对220 例尸检研究发现（其中198例死亡前心电图示窦性心律143例，房颤55例），最大开口直径波动在10mm至40mm之间，最小开口直径波动在5mm至27 mm之间，长度波动在16 mm至51 mm之间，LAA容积波动在0.77mL至19.27mL之间，LAA主轴呈螺旋状或明显弯曲所占的比例为70%[7]。John等尸检500例正常心脏后发现不同年龄或不同性别间LAA容积有显著差异，且LAA结构变异较大，具有多个小叶的LAA占80% ，其中具有两个小叶的占54%[8]。Shirani J等尸检时发现房颤患者的LAA容积是窦律人群的3倍[9]。Park等通过3D-CT研究了264位房颤患者，其中阵发性房颤（PaAF）176位，持续性房颤（PeAF）88位，得出PeAF的LAA容积和LAA开口直径显著大于PaAF的结论[10]。Tabata T等发现在一些房颤患者中，LAA显著增大，而左房增大并不显著[11]。
1.3 左心耳的功能
LAA虽然与左房相连，但却是一个与左房完全不同的结构，其容积通常仅占整个左房容积的10%，但在左心房功能方面有不容忽视的作用。
1.3.1 收缩功能
窦性心律时，LAA的尖部收缩力显著强于基底部。在高血压、肥厚性心肌病及二尖瓣狭窄等多种疾病中，LAA的功能均会受损。Kubota等提出心房容积相同时，房颤患者LAA血流速度低于非房颤患者，可见房颤显著影响LAA收缩功能[12]。此外，Ahmed 等发现房颤者LAA血流速度显著降低，且PeAF显著低于PaAF[13]。另外，吴治胜等发现PaAF和PeAF的LAA收缩功能改变并非呈节段性，而是呈弥漫性及整体性[14]。
1.3.2 调整左房压力和容量的关系
Hondo等发现当加大犬心脏容量负荷时，LAA容量的增加明显大于左心房容量的增加，这意味着LAA的顺应性较左房大，当心房收缩时，由Frank-Starling定律我们可以推测这种特性将有助于左心室充盈[15]。左房与LAA顺应性不同以及组织学结构不同可能是导致左房容积与LAA形态之间的失衡的原因[16]。LAA的延展性优于左房腔，在循环血容量发生变化时，LAA可以更好地将信号传导到中枢神经系统，从而介导口渴反应和压力容量反射[17]。
1.3.3 内分泌功能
LAA还具有内分泌功能，可以合成并分泌心房利钠肽(ANP)及脑钠肽（BNP），所以LAA内ANP的浓度显著高于心房腔和心室腔。这些肽类激素有扩张血管、利钠及利尿作用[4]。可见LAA在内分泌方面的功能也是不容忽视的，已有研究报道封堵治疗会影响LAA的这些功能。由于ANP主要来源于LAA，所以LAA封堵后ANP的释放会显著减少，进而导致体液潴留。在一些行LAA切除术和迷宫术的病例中，由于ANP分泌及释放明显减低，同样会出现水钠潴留的表现。
2 左心耳与房颤的相关性
2.1 左心耳与房颤触发与维持
近年研究发现，LAA是房性心律失常产生和维持的重要部位。由于LAA的纤维走行及特殊的解剖结构，LAA内心电活动的传导不同于左心房。同时组织胚胎学方面也已经证实，不同于左房体部和肺静脉，LAA口部内膜仅由少量散在分布的平滑肌细胞及含有丰富弹性纤维的胶原层组成，缺乏血管壁成分。但LAA体部含有大量心肌细胞，左心房与LAA之间的这种非均质组织连接及不同走行的纤维，可能易形成折返及锚定功能性转子[2]。LAA为肺静脉及其分支融合而成，这提示我们LAA可能像肺静脉一样能触发房颤。近来有少量报道提示LAA与房颤相关，大约30%长程PeAF的触发灶为LAA[18]。Hocini等对74例PeAF患者研究发现LAA是持续房颤患者在首次和二次消融时局部折返房速的重要触发因素，以LAA内的舒张中期电位或长碎裂为靶点进行干预可成功治疗房速，而且能够较长时间维持窦律[19]。Bakkr等通过对手术中切除的组织研究发现LAA顶部可能是房速的起源。在他们的试验中，细胞内记录提示该种心律失常的机制可能为自律性异常，房速起源点由正常及异常细胞共同构成。组织学研究发现，异常的电活动起源于异常细胞群，该异常细胞群由嗜酸染色为阴性的细胞质及由正常肌细胞环绕的无核细胞组成[20]。有学者将房速的可能机制分为三种：折返、自律性及触发机制。与折返或触发机制相关的房速更易起源于房间隔，而与自律性相关的房速更易起源于心房的游离壁[20]。由于LAA起源的房速与起源于右侧窦房结的房速呈镜像，Iwan等推测起源 于LAA的房速可能起源于胚胎时期左窦房结的残存组织[21]。
房颤的发展除了需要触发灶以外，还需要可以维持房颤的解剖基础，而有复杂碎裂电位和主导频峰（DFmax）的解剖结构常常是维持房颤的重要区域[22]。相关研究指出除了肺静脉以外，许多肺静脉区域以外的解剖结构同样可以触发并长时间维持房颤[23]，最常见的解剖位置包括冠状窦、上腔静脉、界脊、左房后壁以及Marshall韧带。近来，越来越多的研究认为LAA是房颤的潜在触发灶，而且是大多数持续性房颤患者的DFmax[24]。Nakahara等发现大约半数的PeAF患者的LAA后脊不仅有主导频峰又有持续性的复杂碎裂电位，而在导管射频消融后主导频峰减少大于11%可能与术后窦律的维持相关[25]。Yoshida等研究了58例行导管射频术的房颤患者，其中PeAF40例，PaAF18例，术前测定左房压力及主导频峰。研究发现PeAF患者左房压力及平均主导频峰均较PaAF患者大。在PeAF患者组，左房压力和LAA主导频峰显著相关，60%的PeAF患者LAA内存在主导频峰，通过多变量回归分析发现左房压力为LAA内存在主导频峰的独立预测因子，提示我们较PaAF，PeAF更易发生牵拉相关的重构，且心房牵拉可能通过稳定主导频峰的起源以维持房颤[24]。
2.2 左心耳与房颤卒中
LAA与房颤所致卒中有密切的相关性。大量报道提示在非瓣膜病所致的房颤患者中，超过九成的左心房血栓起来自LAA，脑卒中发生率因LAA内血栓的形成而增加3倍。尽管在转复窦律之后，由于LAA收缩功能顿抑，也存在再形成血栓的风险。且房颤相关的卒中较其他栓塞原因所致卒中预后较差，考虑与房颤形成栓子较大可能性大[26]。在正常窦律的时候，由于LAA的收缩能力是正常的，因而形成血栓的几率较低。而房颤时，LAA入口明显增宽，失去有效的规律收缩，引起血液瘀滞于LAA，这便是血栓形成的一个病理生理机制。另外在病理状态时，由于左心房内压力显著升高，为了确保左心室内有足够的血液充盈，LAA及左心房便以增强主动收缩和扩张其内径的方式来缓解左心房内的压力。但是，LAA血流充盈的速度及排空的速度将伴随着左心房的扩张而渐渐减慢。有学者提出在以上所述的变化中，LAA的解剖结构将不同程度地增大，随后LAA的各壁运动减低，同时血流速度下降，最终形成血栓的几率将渐渐增大。此外，LAA血流的充盈和排空速度将随着LAA容积的逐渐扩大而渐渐降低，这提示了我们LAA的结构和功能的变化可能有线性负相关性。Biase 等利用CT（499 例）和MRI（433 例）研究了932 例房颤患者的LAA形态，其中“鸡翅型” “仙人掌型” “风向标型”和“菜花型”形态的LAA分别占48%、30%、19%和3%，其中“鸡翅型”发生卒中风险是最低的[27]。
3 左心耳干预治疗房颤
3.1 左心耳消融
目前，肺静脉隔离依然为房颤导管消融最基本的策略，但是，针对持续性或永久性房颤，常需要同时针对肺静脉以外的区域进行消融，例如冠状静脉窦、LAA、Marshall韧带、上腔静脉以及左房后壁等部位。最近越来越多研究提示隔离LAA使房颤导管消融的复发风险显著降低。Lefttheriotis等曾经报道过一位66岁的男性长程PeAF患者行导管射频消融术后3天房颤复发，1年后再次行房颤导管射频消融术时无意中对LAA进行了电隔离，出乎意料的是患者术后5个月的随访中房颤未再发作，再次提示我们LAA可能为房颤术后复发的潜在触发位点[28]。Biase等对房颤导管消融术后复发需再次行导管消融的987例患者进行了研究，有266例患者LAA内存在高频电活动，有86例患者再次手术时发现肺静脉电位全部消失，而且有提示LAA可能为导致房颤导管消融术后复发的唯一触发灶的确切证据。将在LAA内标测到高频电活动的266 例患者依据消融策略划分为三个小组：对照组（43例）、LAA隔离组（167例）和LAA局灶消融组（56例）。在第二次手术后的一段随访时间内（9-15个月），这三组不同消融策略的患者房颤复发率依次是74%、15%及68%，对照组房颤的复发率明显高于LAA隔离组（P < 0. 001）。这一结果提示我们，部分房颤患者复发的重要原因为起源于LAA的高频电活动，针对LAA进行隔离将会大大减少房颤消融术后的复发。但是，LAA隔离的安全性值得重视。该研究报道，在LAA消融的过程，4例患者出现了心包填塞，但均不需要外科开胸处理。另外，由于LAA隔离后，其电活动中断，收缩功能受到严重影响，可能会增加脑栓塞的危险，因此，这些患者需要终身服用华法林抗凝[18]。
3.2 房颤卒中的非药物干预
房颤的主要危害为引起脑卒中及诱发心力衰竭，因此在房颤患者中对卒中进行预防十分重要。房颤并发脑卒中的原因较多为LAA内血栓脱落，因此针对LAA进行干预也许能减少或预防脑卒中。目前主要的干预方式包括经经胸腔镜或胸直视切除/结扎LAA以及经皮LAA封堵术。
3.2.1 经皮左心耳封堵
迄今只有三种封堵器允许在临床上应用，有Amplater、LARIAT及Watchman。其中仅LARIAT通过了美国食品及药物管理局和欧洲理事会，另外两种仅通过欧洲理事会。最近ESC关于房颤处理的指南提出经皮LAA封堵术适用于对长期口服抗凝药物有禁忌症和卒中风险高的房颤患者群体[29]。一项加拿大的研究提示因卒中住院的患者中仅10%服用华法林且INR达标[30]。可见华法林依从性较差，这可能是LAA封堵越来越受青睐的原因之一。
Watchman的PROTECT-AF试验报道了经皮LAA封堵术在降低系统栓塞、卒中及降低死亡率方面不劣于华法林[31]。2012年Reddy V等报道了94%-98%的患者顺利接受经皮LAA封堵术，典型的围手术期并发症包括心包填塞、栓塞及心肌梗死。但是目前关于LAA封堵的并发症的相关报道尚不完善。不过已经有相关报道提示LAA封堵术后有体液潴留的表现。考虑原因为ANP主要由LAA分泌及释放，因此LAA封堵后会ANP的分泌及释放将明显减少，最终出现液体潴留。
目前为止在PROTECT-AF试验中仍一直应用的抗栓方案为在行经皮LAA封堵术后应用华法林一个半月，如行经食道超声心动图提示参与分流宽度小于5mm或LAA封堵完全，可停用华法林，启动氯吡格雷以及阿司匹林抗凝。6个月后停止使用氯吡格雷，仅根据具体情况使用阿司匹林。在PROTECT-AF研究中的478例患者中，20例（4.2%）发现封堵器上有血栓附着，其中3例发生缺血性卒中[31]。可见关于封堵器术后的抗栓方案仍需进一步完善。
3.2.2 切除/结扎左心耳
在James Cox于1987年创造出Cox迷宫术后，人们对以外科手术的方式治疗房颤的热情才被再次点燃。此外，Maze手术通常包括切除或封堵LAA，此后出现了沿用至今的Cox迷宫Ⅲ手术。外科封堵LAA的手术方式有许多，其中主要有两种，第一种为缝合LAA，第二种为切除LAA[32]。一些研究评估了外科手术行LAA切除或结扎术的可行性、有效性和安全性，考虑其是有创性操作，所以外科LAA结扎术及切除术仅适用于需行其他心脏手术时同时实行。然而，关于它封堵LAA对卒中事件预防的有效性仍受到质疑。有部分研究提示外科行LAA切除或结扎对LAA的封堵常不完全[33]。可见外科对LAA的干预仍需进一步完善。
4 小结
越来越多的证据提示我们LAA在房颤的发生、维持和复发以及在房颤所致卒中方面起着重要作用。在传统消融术的基础上行LAA消融，以及针对LAA进行房颤卒中的非药物干预将会造福越来越多的房颤患者，但关于其并发症的研究仍需进一步完善。
参考文献
1. Sharma S, Sharma G, Hote M, Devagourou V, Kesari V, Arava S, Airan B, Ray R. Light and electron microscopic features of surgically excised left atrial appendage in rheumatic heart disease patients with atrial fibrillation and sinus rhythm. Cardiovasc Pathol, 2014, 3(6): 319-326
2. Douglas YL, Jongbloed MR, Gittenberger-de Groot AC, Evers D, Dion RA, Voigt P, Bartelings MM, Schalij MJ, Ebels T, DeRuiter MC. Histology of vascularmyocardial wall of left atrial body after pulmonary venous incorporation. Am J Cardiol, 2006, 97: 662-670
3. Sanchez-Quintana D, Cabrera JA, Climent V, Farre J, Weiglein A, Ho SY. How close are the phrenic nerves to cardiac structures? Implications for cardiac interventionalists. J Cardiovasc, 2005, 16(3): 309-313
4. Syed FF, DeSimone CV, Friedman PA, Asirvatham SJ. Left Atrial Appendage Exclusion for Atrial Fibrillation. Cardiol Clin, 2014, 32(4): 601-625
5. Wang Y, Di Biase L, Horton RP, Nguyen T, Morhanty P, Natale A. Left atrial appendage studied by computed tomography to help planning for appendage closure device placement. J Cardiovasc Electrophysiol, 2010, 21: 973-982
6. Anderson RH, Razavi R, Taylor AM.Cardiac anatomy revisited. J Anat, 2004, 205(3): 159-177
7. Ernst G, Stöllberger C, Abzieher F, Veit-Dirscherl W, Bonner E, Bibus B, Schneider B, Slany J. Morphology of the left atrial appendage. Anat Rec, 1995, 242(4): 553-561
8. Veinot JP, Harrity PJ, Gentile F, Khandheria BK, Bailey KR, Eickholt JT, Seward JB, Tajik AJ, Edwards WD. Anatomy of the Normal Left Atrial Appendage: A Quantitative Study of Age-Related Changes in 500 Autopsy Hearts: Implications for Echocardiographic Examination. Circulation, 1997, 96(9): 3112-3115
9. Shirani J, Alaeddini J. Structural remodeling of the left atrial appendage in patients with chronic non-valvular atrial fibrillation: implications for thrombus formation, systemic embolism, and assessment by transesophageal echocardiography. Cardiovasc Pathol, 2000, 9: 95-101
10. Park HC, Shin J, Ban JE, Choi JI, Park SW, Kim YH. Left atrial appendage: morphology and function in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation. Int J Cardiovasc Imaging, 2013, 29(4): 935-944
11. Tabata T, Oki T, Yamada H, Iuchi A, Ito S, Hori T, Kitagawa T, Kato I, Kitahata H, Oshita S. Role of left atrial appendage in left atrial reservoir function as evaluated by left atrial appendage clamping during cardiac surgery. Am J Cardiol, 1998, 81: 327-332
12. Kubota T, Kawasaki M, Takasugi N, Takeyama U, Ishihara Y, Okubo M, Yamaki T, Ojio S, Aoyama T, Arai M, Nishigaki K, Takemura G, Fujiwara H, Minatoguchi S. Evaluation of left atrial degeneration for the prediction of atrial fibrillation: usefulness of integrated backscatter transesophageal echocardiography. JACC Cardiovasc Imaging, 2009, 2: 1039-1047
13. Ahmed A.K, Bernhard M. Transcatheter left atrial appendage exclusion, gold or fool’s gold? Eur Heart J Suppl, 2010, 12(suppl E): E35-E40
14. 吴治胜, 李艳红, 穆玉明. 左心耳局部收缩功能及形态改变的经食管实时三维超声心动图研究. 中国超声医学杂志, 2011, 27(12): 1079-1082
15. Hondo T, Okamoto M, Yamane T, Kawagoe T, Karakawa S, Yamagata T, Matsuura H, Kajiyama G. Role of the left atrial appendage.A volume loading study in open-chest dogs. Jpn Heart J, 1995, 36: 225-234
16. Seto TB, Buchholz WA, Douglas PS, Manning WJ. When the body and appendage of the left atrium disagree: “focal” atrial fibrillation implications for atrial thrombus formation and risk of thromboembolism. J Am Soc Echocardiogr, 1999, 12: 1097-1100
17. Tenekecioglu E, Agca FV, Karaagac K, Ozluk OA, Peker T, Kuzeytemiz M, Senturk M, Yılmaz M. Left atrial appendage function in prediction of paroxysmal atrial fibrilation in patients with untreated hypertension. Clin Exp Hypertens, 2014, 36(5): 348-353
18. Di Biase L, Burkhardt JD, Mohanty P, Sanchez J, Mohanty S, Horton R, Gallinghouse GJ, Bailey SM, Zagrodzky JD, Santangeli P, Hao S, Hongo R, Beheiry S, Themistoclakis S, Bonso A, Rossillo A, Corrado A, Raviele A, Al-Ahmad A, Wang P, Cummings JE, Schweikert RA, Pelargonio G, Dello Russo A, Casella M, Santarelli P, Lewis WR, Natale A. Left Atrial Appendage: An Underrecognized Trigger Site of Atrial Fibrillation. Circulation, 2010, 122(2): 109-118
19. Hocini M, Shah AJ, Nault I, Sanders P, Wright M, Narayan SM, Takahashi Y, Jaïs P, Matsuo S, Knecht S, Sacher F, Lim KT, Clémenty J, Haïssaguerre M. Localized reentry within the left atrial appendage: arrhythmogenic role in patients undergoing ablation of persistent atrial fibrillation. Heart Rhythm, 2011, 8(12): 1853-1861
20. Wang YL, Li XB, Quan X, Ma JX, Zhang P, Xu Y, Zhang HC, Guo JH. Focal atrial tachycardia originating from the left atrial appendage: electrocardiographic and electrophysiologic characterization and long-term outcomes of radiofrequency ablation. J Cardiovasc Electrophysiol, 2007, 18: 459-464
21. Yamada T, Murakami Y, Yoshida Y, Okada T, Yoshida N, Toyama J, Tsuboi N, Inden Y, Hirai M, Murohara T, McElderry HT, Epstein AE, Plumb VJ, Kay GN. Electrophysiologic and electrocardiographic characteristics and radiofrequency catheter ablation of focal atrial tachycardia originating from the left atrial appendage. Heart Rhythm, 2007, 4(10): 1284-1291
22. Verma A, Lakkireddy D, Wulffhart Z, Pillarisett1i J, Farina D, Beardsall M, Whaley B, Giewercer D, Tsang B, Khaykin Y. Relationship between complex fractionated electrograms (CFE) and dominant frequency (DF) sites and prospective assessment of adding DF guided ablation to pulmonary vein isolation in persistent atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol, 2011, 22(12): 1309-1316
23. Elayi CS, Fahmy TS, Wazni OM, Patel D, Saliba W, Natale A. Leftsuperior vena cava isolation in patients undergoing pulmonary veinantrum isolation: impact on atrial fibrillation recurrence. Heart Rhythm, 2006, 9: 1019-1023
24. Yoshida K, Ulfarsson M, Oral H, Crawford T, Good E, Jongnarangsin K, Bogun F, Pelosi F, Jalife J, Morady F, Chugh A. Left atrial pressure and dominant frequency of atrial fibrillation in humans. Heart Rhythm, 2011, 8(2): 181-187
25. Nakahara S, Hori Y, Hayashi A, Kobayashi S, Nakamura H, Okumura Y, Takayanagi K. Impact of left atrial appendage ridge ablation on the complex fractionated electrograms in persistent atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol, 2014, 41(1): 55-64
26. D.C.Anderson, L. J. Kappelle, M. Eliasziw, V.L.Babikian, L. A.Pearce, H. J. M. Barnett.Occurrence of hemispheric and retinal ischemia in atrial fibrillation compared with carotid stenosis. Stroke, 2002, 33(8): 1963-1967
27. Di Biase L, Santangeli P, Anselmino M, Mohanty P, Salvetti I, Gili, S, Horton R, Sanchez J, Bai R, Mohanty S, Pump A, Brantes MC, Gallinghouse G, Burkhardt J, Cesarani F, Scaglione M, Natale A, Gaita F. Does the Left Atrial Appendage Morphology Correlate With the Risk of Stroke in Patients With Atrial Fibrillation? JACC, 2012, 60(6): 531-538
28. Leftheriotis D, Yoshiga Y, Kuck KH, Ouyang F. Masked left atrial appendage isolation during ablation of persistent atrial fibrillation. Heart Rhythm, 2011,8(1): 137-141
29. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P, ESC Committee for Practice Guidelines-CPG, Document Reviewers. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Europace, 2012, 14: 1385-1413
30. Gladstone DJ, Bui E, Fang J, Laupacis A, Lindsay MP, Tu JV, Silver FL, Kapral MK. Potentially preventable strokes in high-risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated. Stroke, 2009, 40: 235-420
31. Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M, Mullin CM, Sick P, PROTECT AF Investigators. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet, 2009, 374: 534-542
32. Luis SA, Roper D, Incani A, Poon K, Haqqani H, Walters DL.Non-Pharmacological Therapy for Atrial Fibrillation: Managing the Left Atrial Appendage. Cardiol Res Pract, 2012, 2012: 304626
33. Contractor T, Khasnis A. Left Atrial Appendage Closure in Atrial Fibrillation: A World without Anticoagulation? Cardiol Res Pract, 2011: 752808
阅读数: 1405
1 左心耳的起源、结构与功能
1.1 左心耳的起源
LAA为弯曲又狭长的管状盲端，为胚胎时期的原始左心房残余的附属结构。原始肺静脉和它的分支在胚胎时期（即约怀孕第三周时）融合而成LAA。心房内膜的血管壁成分在肺静脉插入左心房的过程中慢慢变多，而来源于冠状静脉窦的心肌成分则包绕原始左心房，其逐渐缩小并将原始左心房分割而形成左心房，自出生后一直到三十岁之前，LAA都会继续生长[2]。
1.2 左心耳的结构
三个壁共同构成了LAA，前壁在主动脉侧，后壁在左房后侧，顶端在最深处且走行着左膈神经[3]。LAA内存在发达的肌小梁和梳状肌，有锯齿状切迹的耳缘，小梁之间有缝隙。LAA口与左上肺静脉通过左侧脊隔开，为一狭窄的组织，Marshall韧带走行于其中[4]。LAA位于心脏前侧的房室沟，毗邻左室游离壁的内上侧，邻近左回旋动脉、左膈神经及左肺静脉[5]。在左上肺静脉与二尖瓣瓣环之间，LAA与左房腔之间存在一颈，直径约在10mm至40mm之间，冠状动脉回旋支靠近LAA开口基底部[6]。Ernst等对220 例尸检研究发现（其中198例死亡前心电图示窦性心律143例，房颤55例），最大开口直径波动在10mm至40mm之间，最小开口直径波动在5mm至27 mm之间，长度波动在16 mm至51 mm之间，LAA容积波动在0.77mL至19.27mL之间，LAA主轴呈螺旋状或明显弯曲所占的比例为70%[7]。John等尸检500例正常心脏后发现不同年龄或不同性别间LAA容积有显著差异，且LAA结构变异较大，具有多个小叶的LAA占80% ，其中具有两个小叶的占54%[8]。Shirani J等尸检时发现房颤患者的LAA容积是窦律人群的3倍[9]。Park等通过3D-CT研究了264位房颤患者，其中阵发性房颤（PaAF）176位，持续性房颤（PeAF）88位，得出PeAF的LAA容积和LAA开口直径显著大于PaAF的结论[10]。Tabata T等发现在一些房颤患者中，LAA显著增大，而左房增大并不显著[11]。
1.3 左心耳的功能
LAA虽然与左房相连，但却是一个与左房完全不同的结构，其容积通常仅占整个左房容积的10%，但在左心房功能方面有不容忽视的作用。
1.3.1 收缩功能
窦性心律时，LAA的尖部收缩力显著强于基底部。在高血压、肥厚性心肌病及二尖瓣狭窄等多种疾病中，LAA的功能均会受损。Kubota等提出心房容积相同时，房颤患者LAA血流速度低于非房颤患者，可见房颤显著影响LAA收缩功能[12]。此外，Ahmed 等发现房颤者LAA血流速度显著降低，且PeAF显著低于PaAF[13]。另外，吴治胜等发现PaAF和PeAF的LAA收缩功能改变并非呈节段性，而是呈弥漫性及整体性[14]。
1.3.2 调整左房压力和容量的关系
Hondo等发现当加大犬心脏容量负荷时，LAA容量的增加明显大于左心房容量的增加，这意味着LAA的顺应性较左房大，当心房收缩时，由Frank-Starling定律我们可以推测这种特性将有助于左心室充盈[15]。左房与LAA顺应性不同以及组织学结构不同可能是导致左房容积与LAA形态之间的失衡的原因[16]。LAA的延展性优于左房腔，在循环血容量发生变化时，LAA可以更好地将信号传导到中枢神经系统，从而介导口渴反应和压力容量反射[17]。
1.3.3 内分泌功能
LAA还具有内分泌功能，可以合成并分泌心房利钠肽(ANP)及脑钠肽（BNP），所以LAA内ANP的浓度显著高于心房腔和心室腔。这些肽类激素有扩张血管、利钠及利尿作用[4]。可见LAA在内分泌方面的功能也是不容忽视的，已有研究报道封堵治疗会影响LAA的这些功能。由于ANP主要来源于LAA，所以LAA封堵后ANP的释放会显著减少，进而导致体液潴留。在一些行LAA切除术和迷宫术的病例中，由于ANP分泌及释放明显减低，同样会出现水钠潴留的表现。
2 左心耳与房颤的相关性
2.1 左心耳与房颤触发与维持
近年研究发现，LAA是房性心律失常产生和维持的重要部位。由于LAA的纤维走行及特殊的解剖结构，LAA内心电活动的传导不同于左心房。同时组织胚胎学方面也已经证实，不同于左房体部和肺静脉，LAA口部内膜仅由少量散在分布的平滑肌细胞及含有丰富弹性纤维的胶原层组成，缺乏血管壁成分。但LAA体部含有大量心肌细胞，左心房与LAA之间的这种非均质组织连接及不同走行的纤维，可能易形成折返及锚定功能性转子[2]。LAA为肺静脉及其分支融合而成，这提示我们LAA可能像肺静脉一样能触发房颤。近来有少量报道提示LAA与房颤相关，大约30%长程PeAF的触发灶为LAA[18]。Hocini等对74例PeAF患者研究发现LAA是持续房颤患者在首次和二次消融时局部折返房速的重要触发因素，以LAA内的舒张中期电位或长碎裂为靶点进行干预可成功治疗房速，而且能够较长时间维持窦律[19]。Bakkr等通过对手术中切除的组织研究发现LAA顶部可能是房速的起源。在他们的试验中，细胞内记录提示该种心律失常的机制可能为自律性异常，房速起源点由正常及异常细胞共同构成。组织学研究发现，异常的电活动起源于异常细胞群，该异常细胞群由嗜酸染色为阴性的细胞质及由正常肌细胞环绕的无核细胞组成[20]。有学者将房速的可能机制分为三种：折返、自律性及触发机制。与折返或触发机制相关的房速更易起源于房间隔，而与自律性相关的房速更易起源于心房的游离壁[20]。由于LAA起源的房速与起源于右侧窦房结的房速呈镜像，Iwan等推测起源 于LAA的房速可能起源于胚胎时期左窦房结的残存组织[21]。
房颤的发展除了需要触发灶以外，还需要可以维持房颤的解剖基础，而有复杂碎裂电位和主导频峰（DFmax）的解剖结构常常是维持房颤的重要区域[22]。相关研究指出除了肺静脉以外，许多肺静脉区域以外的解剖结构同样可以触发并长时间维持房颤[23]，最常见的解剖位置包括冠状窦、上腔静脉、界脊、左房后壁以及Marshall韧带。近来，越来越多的研究认为LAA是房颤的潜在触发灶，而且是大多数持续性房颤患者的DFmax[24]。Nakahara等发现大约半数的PeAF患者的LAA后脊不仅有主导频峰又有持续性的复杂碎裂电位，而在导管射频消融后主导频峰减少大于11%可能与术后窦律的维持相关[25]。Yoshida等研究了58例行导管射频术的房颤患者，其中PeAF40例，PaAF18例，术前测定左房压力及主导频峰。研究发现PeAF患者左房压力及平均主导频峰均较PaAF患者大。在PeAF患者组，左房压力和LAA主导频峰显著相关，60%的PeAF患者LAA内存在主导频峰，通过多变量回归分析发现左房压力为LAA内存在主导频峰的独立预测因子，提示我们较PaAF，PeAF更易发生牵拉相关的重构，且心房牵拉可能通过稳定主导频峰的起源以维持房颤[24]。
2.2 左心耳与房颤卒中
LAA与房颤所致卒中有密切的相关性。大量报道提示在非瓣膜病所致的房颤患者中，超过九成的左心房血栓起来自LAA，脑卒中发生率因LAA内血栓的形成而增加3倍。尽管在转复窦律之后，由于LAA收缩功能顿抑，也存在再形成血栓的风险。且房颤相关的卒中较其他栓塞原因所致卒中预后较差，考虑与房颤形成栓子较大可能性大[26]。在正常窦律的时候，由于LAA的收缩能力是正常的，因而形成血栓的几率较低。而房颤时，LAA入口明显增宽，失去有效的规律收缩，引起血液瘀滞于LAA，这便是血栓形成的一个病理生理机制。另外在病理状态时，由于左心房内压力显著升高，为了确保左心室内有足够的血液充盈，LAA及左心房便以增强主动收缩和扩张其内径的方式来缓解左心房内的压力。但是，LAA血流充盈的速度及排空的速度将伴随着左心房的扩张而渐渐减慢。有学者提出在以上所述的变化中，LAA的解剖结构将不同程度地增大，随后LAA的各壁运动减低，同时血流速度下降，最终形成血栓的几率将渐渐增大。此外，LAA血流的充盈和排空速度将随着LAA容积的逐渐扩大而渐渐降低，这提示了我们LAA的结构和功能的变化可能有线性负相关性。Biase 等利用CT（499 例）和MRI（433 例）研究了932 例房颤患者的LAA形态，其中“鸡翅型” “仙人掌型” “风向标型”和“菜花型”形态的LAA分别占48%、30%、19%和3%，其中“鸡翅型”发生卒中风险是最低的[27]。
3 左心耳干预治疗房颤
3.1 左心耳消融
目前，肺静脉隔离依然为房颤导管消融最基本的策略，但是，针对持续性或永久性房颤，常需要同时针对肺静脉以外的区域进行消融，例如冠状静脉窦、LAA、Marshall韧带、上腔静脉以及左房后壁等部位。最近越来越多研究提示隔离LAA使房颤导管消融的复发风险显著降低。Lefttheriotis等曾经报道过一位66岁的男性长程PeAF患者行导管射频消融术后3天房颤复发，1年后再次行房颤导管射频消融术时无意中对LAA进行了电隔离，出乎意料的是患者术后5个月的随访中房颤未再发作，再次提示我们LAA可能为房颤术后复发的潜在触发位点[28]。Biase等对房颤导管消融术后复发需再次行导管消融的987例患者进行了研究，有266例患者LAA内存在高频电活动，有86例患者再次手术时发现肺静脉电位全部消失，而且有提示LAA可能为导致房颤导管消融术后复发的唯一触发灶的确切证据。将在LAA内标测到高频电活动的266 例患者依据消融策略划分为三个小组：对照组（43例）、LAA隔离组（167例）和LAA局灶消融组（56例）。在第二次手术后的一段随访时间内（9-15个月），这三组不同消融策略的患者房颤复发率依次是74%、15%及68%，对照组房颤的复发率明显高于LAA隔离组（P < 0. 001）。这一结果提示我们，部分房颤患者复发的重要原因为起源于LAA的高频电活动，针对LAA进行隔离将会大大减少房颤消融术后的复发。但是，LAA隔离的安全性值得重视。该研究报道，在LAA消融的过程，4例患者出现了心包填塞，但均不需要外科开胸处理。另外，由于LAA隔离后，其电活动中断，收缩功能受到严重影响，可能会增加脑栓塞的危险，因此，这些患者需要终身服用华法林抗凝[18]。
3.2 房颤卒中的非药物干预
房颤的主要危害为引起脑卒中及诱发心力衰竭，因此在房颤患者中对卒中进行预防十分重要。房颤并发脑卒中的原因较多为LAA内血栓脱落，因此针对LAA进行干预也许能减少或预防脑卒中。目前主要的干预方式包括经经胸腔镜或胸直视切除/结扎LAA以及经皮LAA封堵术。
3.2.1 经皮左心耳封堵
迄今只有三种封堵器允许在临床上应用，有Amplater、LARIAT及Watchman。其中仅LARIAT通过了美国食品及药物管理局和欧洲理事会，另外两种仅通过欧洲理事会。最近ESC关于房颤处理的指南提出经皮LAA封堵术适用于对长期口服抗凝药物有禁忌症和卒中风险高的房颤患者群体[29]。一项加拿大的研究提示因卒中住院的患者中仅10%服用华法林且INR达标[30]。可见华法林依从性较差，这可能是LAA封堵越来越受青睐的原因之一。
Watchman的PROTECT-AF试验报道了经皮LAA封堵术在降低系统栓塞、卒中及降低死亡率方面不劣于华法林[31]。2012年Reddy V等报道了94%-98%的患者顺利接受经皮LAA封堵术，典型的围手术期并发症包括心包填塞、栓塞及心肌梗死。但是目前关于LAA封堵的并发症的相关报道尚不完善。不过已经有相关报道提示LAA封堵术后有体液潴留的表现。考虑原因为ANP主要由LAA分泌及释放，因此LAA封堵后会ANP的分泌及释放将明显减少，最终出现液体潴留。
目前为止在PROTECT-AF试验中仍一直应用的抗栓方案为在行经皮LAA封堵术后应用华法林一个半月，如行经食道超声心动图提示参与分流宽度小于5mm或LAA封堵完全，可停用华法林，启动氯吡格雷以及阿司匹林抗凝。6个月后停止使用氯吡格雷，仅根据具体情况使用阿司匹林。在PROTECT-AF研究中的478例患者中，20例（4.2%）发现封堵器上有血栓附着，其中3例发生缺血性卒中[31]。可见关于封堵器术后的抗栓方案仍需进一步完善。
3.2.2 切除/结扎左心耳
在James Cox于1987年创造出Cox迷宫术后，人们对以外科手术的方式治疗房颤的热情才被再次点燃。此外，Maze手术通常包括切除或封堵LAA，此后出现了沿用至今的Cox迷宫Ⅲ手术。外科封堵LAA的手术方式有许多，其中主要有两种，第一种为缝合LAA，第二种为切除LAA[32]。一些研究评估了外科手术行LAA切除或结扎术的可行性、有效性和安全性，考虑其是有创性操作，所以外科LAA结扎术及切除术仅适用于需行其他心脏手术时同时实行。然而，关于它封堵LAA对卒中事件预防的有效性仍受到质疑。有部分研究提示外科行LAA切除或结扎对LAA的封堵常不完全[33]。可见外科对LAA的干预仍需进一步完善。
4 小结
越来越多的证据提示我们LAA在房颤的发生、维持和复发以及在房颤所致卒中方面起着重要作用。在传统消融术的基础上行LAA消融，以及针对LAA进行房颤卒中的非药物干预将会造福越来越多的房颤患者，但关于其并发症的研究仍需进一步完善。
参考文献
1. Sharma S, Sharma G, Hote M, Devagourou V, Kesari V, Arava S, Airan B, Ray R. Light and electron microscopic features of surgically excised left atrial appendage in rheumatic heart disease patients with atrial fibrillation and sinus rhythm. Cardiovasc Pathol, 2014, 3(6): 319-326
2. Douglas YL, Jongbloed MR, Gittenberger-de Groot AC, Evers D, Dion RA, Voigt P, Bartelings MM, Schalij MJ, Ebels T, DeRuiter MC. Histology of vascularmyocardial wall of left atrial body after pulmonary venous incorporation. Am J Cardiol, 2006, 97: 662-670
3. Sanchez-Quintana D, Cabrera JA, Climent V, Farre J, Weiglein A, Ho SY. How close are the phrenic nerves to cardiac structures? Implications for cardiac interventionalists. J Cardiovasc, 2005, 16(3): 309-313
4. Syed FF, DeSimone CV, Friedman PA, Asirvatham SJ. Left Atrial Appendage Exclusion for Atrial Fibrillation. Cardiol Clin, 2014, 32(4): 601-625
5. Wang Y, Di Biase L, Horton RP, Nguyen T, Morhanty P, Natale A. Left atrial appendage studied by computed tomography to help planning for appendage closure device placement. J Cardiovasc Electrophysiol, 2010, 21: 973-982
6. Anderson RH, Razavi R, Taylor AM.Cardiac anatomy revisited. J Anat, 2004, 205(3): 159-177
7. Ernst G, Stöllberger C, Abzieher F, Veit-Dirscherl W, Bonner E, Bibus B, Schneider B, Slany J. Morphology of the left atrial appendage. Anat Rec, 1995, 242(4): 553-561
8. Veinot JP, Harrity PJ, Gentile F, Khandheria BK, Bailey KR, Eickholt JT, Seward JB, Tajik AJ, Edwards WD. Anatomy of the Normal Left Atrial Appendage: A Quantitative Study of Age-Related Changes in 500 Autopsy Hearts: Implications for Echocardiographic Examination. Circulation, 1997, 96(9): 3112-3115
9. Shirani J, Alaeddini J. Structural remodeling of the left atrial appendage in patients with chronic non-valvular atrial fibrillation: implications for thrombus formation, systemic embolism, and assessment by transesophageal echocardiography. Cardiovasc Pathol, 2000, 9: 95-101
10. Park HC, Shin J, Ban JE, Choi JI, Park SW, Kim YH. Left atrial appendage: morphology and function in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation. Int J Cardiovasc Imaging, 2013, 29(4): 935-944
11. Tabata T, Oki T, Yamada H, Iuchi A, Ito S, Hori T, Kitagawa T, Kato I, Kitahata H, Oshita S. Role of left atrial appendage in left atrial reservoir function as evaluated by left atrial appendage clamping during cardiac surgery. Am J Cardiol, 1998, 81: 327-332
12. Kubota T, Kawasaki M, Takasugi N, Takeyama U, Ishihara Y, Okubo M, Yamaki T, Ojio S, Aoyama T, Arai M, Nishigaki K, Takemura G, Fujiwara H, Minatoguchi S. Evaluation of left atrial degeneration for the prediction of atrial fibrillation: usefulness of integrated backscatter transesophageal echocardiography. JACC Cardiovasc Imaging, 2009, 2: 1039-1047
13. Ahmed A.K, Bernhard M. Transcatheter left atrial appendage exclusion, gold or fool’s gold? Eur Heart J Suppl, 2010, 12(suppl E): E35-E40
14. 吴治胜, 李艳红, 穆玉明. 左心耳局部收缩功能及形态改变的经食管实时三维超声心动图研究. 中国超声医学杂志, 2011, 27(12): 1079-1082
15. Hondo T, Okamoto M, Yamane T, Kawagoe T, Karakawa S, Yamagata T, Matsuura H, Kajiyama G. Role of the left atrial appendage.A volume loading study in open-chest dogs. Jpn Heart J, 1995, 36: 225-234
16. Seto TB, Buchholz WA, Douglas PS, Manning WJ. When the body and appendage of the left atrium disagree: “focal” atrial fibrillation implications for atrial thrombus formation and risk of thromboembolism. J Am Soc Echocardiogr, 1999, 12: 1097-1100
17. Tenekecioglu E, Agca FV, Karaagac K, Ozluk OA, Peker T, Kuzeytemiz M, Senturk M, Yılmaz M. Left atrial appendage function in prediction of paroxysmal atrial fibrilation in patients with untreated hypertension. Clin Exp Hypertens, 2014, 36(5): 348-353
18. Di Biase L, Burkhardt JD, Mohanty P, Sanchez J, Mohanty S, Horton R, Gallinghouse GJ, Bailey SM, Zagrodzky JD, Santangeli P, Hao S, Hongo R, Beheiry S, Themistoclakis S, Bonso A, Rossillo A, Corrado A, Raviele A, Al-Ahmad A, Wang P, Cummings JE, Schweikert RA, Pelargonio G, Dello Russo A, Casella M, Santarelli P, Lewis WR, Natale A. Left Atrial Appendage: An Underrecognized Trigger Site of Atrial Fibrillation. Circulation, 2010, 122(2): 109-118
19. Hocini M, Shah AJ, Nault I, Sanders P, Wright M, Narayan SM, Takahashi Y, Jaïs P, Matsuo S, Knecht S, Sacher F, Lim KT, Clémenty J, Haïssaguerre M. Localized reentry within the left atrial appendage: arrhythmogenic role in patients undergoing ablation of persistent atrial fibrillation. Heart Rhythm, 2011, 8(12): 1853-1861
20. Wang YL, Li XB, Quan X, Ma JX, Zhang P, Xu Y, Zhang HC, Guo JH. Focal atrial tachycardia originating from the left atrial appendage: electrocardiographic and electrophysiologic characterization and long-term outcomes of radiofrequency ablation. J Cardiovasc Electrophysiol, 2007, 18: 459-464
21. Yamada T, Murakami Y, Yoshida Y, Okada T, Yoshida N, Toyama J, Tsuboi N, Inden Y, Hirai M, Murohara T, McElderry HT, Epstein AE, Plumb VJ, Kay GN. Electrophysiologic and electrocardiographic characteristics and radiofrequency catheter ablation of focal atrial tachycardia originating from the left atrial appendage. Heart Rhythm, 2007, 4(10): 1284-1291
22. Verma A, Lakkireddy D, Wulffhart Z, Pillarisett1i J, Farina D, Beardsall M, Whaley B, Giewercer D, Tsang B, Khaykin Y. Relationship between complex fractionated electrograms (CFE) and dominant frequency (DF) sites and prospective assessment of adding DF guided ablation to pulmonary vein isolation in persistent atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol, 2011, 22(12): 1309-1316
23. Elayi CS, Fahmy TS, Wazni OM, Patel D, Saliba W, Natale A. Leftsuperior vena cava isolation in patients undergoing pulmonary veinantrum isolation: impact on atrial fibrillation recurrence. Heart Rhythm, 2006, 9: 1019-1023
24. Yoshida K, Ulfarsson M, Oral H, Crawford T, Good E, Jongnarangsin K, Bogun F, Pelosi F, Jalife J, Morady F, Chugh A. Left atrial pressure and dominant frequency of atrial fibrillation in humans. Heart Rhythm, 2011, 8(2): 181-187
25. Nakahara S, Hori Y, Hayashi A, Kobayashi S, Nakamura H, Okumura Y, Takayanagi K. Impact of left atrial appendage ridge ablation on the complex fractionated electrograms in persistent atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol, 2014, 41(1): 55-64
26. D.C.Anderson, L. J. Kappelle, M. Eliasziw, V.L.Babikian, L. A.Pearce, H. J. M. Barnett.Occurrence of hemispheric and retinal ischemia in atrial fibrillation compared with carotid stenosis. Stroke, 2002, 33(8): 1963-1967
27. Di Biase L, Santangeli P, Anselmino M, Mohanty P, Salvetti I, Gili, S, Horton R, Sanchez J, Bai R, Mohanty S, Pump A, Brantes MC, Gallinghouse G, Burkhardt J, Cesarani F, Scaglione M, Natale A, Gaita F. Does the Left Atrial Appendage Morphology Correlate With the Risk of Stroke in Patients With Atrial Fibrillation? JACC, 2012, 60(6): 531-538
28. Leftheriotis D, Yoshiga Y, Kuck KH, Ouyang F. Masked left atrial appendage isolation during ablation of persistent atrial fibrillation. Heart Rhythm, 2011,8(1): 137-141
29. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P, ESC Committee for Practice Guidelines-CPG, Document Reviewers. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Europace, 2012, 14: 1385-1413
30. Gladstone DJ, Bui E, Fang J, Laupacis A, Lindsay MP, Tu JV, Silver FL, Kapral MK. Potentially preventable strokes in high-risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated. Stroke, 2009, 40: 235-420
31. Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M, Mullin CM, Sick P, PROTECT AF Investigators. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet, 2009, 374: 534-542
32. Luis SA, Roper D, Incani A, Poon K, Haqqani H, Walters DL.Non-Pharmacological Therapy for Atrial Fibrillation: Managing the Left Atrial Appendage. Cardiol Res Pract, 2012, 2012: 304626
33. Contractor T, Khasnis A. Left Atrial Appendage Closure in Atrial Fibrillation: A World without Anticoagulation? Cardiol Res Pract, 2011: 752808