导语：
2014 年，首个随机对照临床试验 SYMPLICITY HTN-3 结果给去肾交感神经疗法这一迅速发展的技术踩下了刹车，4年后，该技术能否能迎来如圣经中拉撒路死而复生的奇迹？2018年12月初，美国食品和药品监督管理局(USFDA)的循环系统专家委员会 (Circulation System Devices Panel)提供的未来涉及器械治疗高血压临床试验的路径，为基于器械治疗高血压的技术“复兴”指明了道路。
委员会成员的任务是就器械治疗高血压的适当患者群体以及在临床试验中如何设定理想的安全性和有效性终点提出建议。 对于委员会的某些成员来说， 去肾交感神经疗法就像其它一些医疗器械一样从 4 年前到今天的状况是如圣经中拉撒路（Lazarus）死而复生的奇迹一样，几年前这一领域几乎消失。
“这是卓越的一天， ”专家组成员 John Somberg 博士（Rush University Medical Center, Chicago, I） 说。 “几年前这一领域几乎消失，而今天在某种程度上又是复活了。 ”
2014 年， 首个随机对照临床试验 SYMPLICITY HTN-3 的 结果给这一迅速发展的领域踩下了刹车， 其结果显示去肾神经治疗难治性高血压的患者血压并不比假手术患者的血压更好。 这是一个令人惊讶的结果，因为在以前的多项非盲法研究提示去肾神经可使血压收缩压降低 40 mm Hg。 如所期望的那样， 从那时起在这一领域中的多种器械研究趋于成熟。
Somberg 说“我希望在临床实践中这些器械的采用是循序渐进的，而不是将肾动脉消融或颈动脉窦器械作为这些患者的首选。 ”
总体而言， 人们对于器械治疗高血压作为高血压的“一线”疗法并没有太多的热情。 Jamie Dwyer 博士（Vanderbilt University Medical Center,Nashville, TN）指出，这种治疗高血压方式的选择意味着心血管事件的减少。 “这是我们都想看到的， ”他说。 “我不确定我们能够根据一项为期 6个月的研究结果，就说这是治疗高血压的灵丹妙药， 并能在 20 年后预防中风。 ”
尽管如此， 该专家委员会认为， 患者的医疗愿望应该成为治疗高血压的选项之一，并指出某些患者不愿服用抗高血压药物或抗拒吃药来降低血压。 David Slotwiner 博士（Weill Cornell Medical College, New York, NY）表示，虽然还没有数据支持器械治疗高血压可以作为一线治疗方法， 但有令人信服的理由去相信患者的选择也非常重要， 目前这类研究正在进行中。
他说： “随着数据的公布，我认为患者选择应该发挥核心作用， 如果证据确凿，或者患者的选择合理，我不认为这一疗法不能成为治疗高血压的一种选择。 ”
不仅是去肾神经
在委员会会议期间，正在开发去肾神经系统的 Medtronic 和 ReCor Medical公布了先前发表的研究数据，如 SPRYAL HTN-OFF MED ， SPYRAL HTN-ON MED 和 RADIANCE-HTN SOLO， 并且简述了预计在 2019 年及以后的研究。 Medtronic 技术包括 Symplicity Spyral 多电极导管， 该导管可提供射频能量来消融肾动脉，而 ReCor Medical Paradise 消融导管可提供超声能量以达到类似效果。
该委员会还听取了 ROX Medical的意见，该公司正在测试基于分流的系统，医生可以在高血压患者的髂血管中制造动静脉（AV）吻合术。 AV 吻合术旨在减少动脉容积、 全身血管阻力和心脏后负荷以降低血压。 另一种产品来自 Vascular Dynamics 公司， 通过在血管内植入器械改变颈动脉窦的形状， 其原理是加大压力感受器的反射以达到调节血压的目的。
循环系统专家组的主要问题之一是在以后的研究中假手术组在试验中的作用。 FDA 评审员指出，在高血压领域，迄今为止只有去肾神经技术，而没有任何其他治疗高血压的器械设立了假手术对照组。 该机构称，对照组“在有效终点具有主观性且容易受到主观评价和环境的影响， 在评估高血压患者在药物和器械的疗效时， 特别有价值”。
Abdelmonem Afifi 博士（University of California, Los Angeles）表示， 在可行的情况下， 应尽可能设立假手术组，以便使得在治疗组和对照组之间的差异确实可信。 “由于霍桑效应（the Hawthorne effect）即只要人被观察，他们的行为就会有所改变，所以当相似的措施适用于两组之间时，他们都认为他们得到了同样的治疗”Afifi 说。
Somberg 说， 假手术对照试验是有用的，但并不是这类研究中唯一需要考虑的因素。 “在一项研究中需要有假手术对照组已经是宗教般的原则，但它不能解决另外的一些问题， 比如干预的有效性和对术者训练的效应， ”他说。 “在评估一项研究时， 还有一些其他关键因素需要考虑。 ”
从长远来看， 专家组成员正在努力应对未来器械的出现，以及是否应该在这些器械的研究中设立假手术组， 还是应该以市场上已被核准的器械进行对比。 Somberg 表示，尽管将正在研究的器械与已批准上市的器械产品进行比较是合理的，但这些技术领域各有不同，即使在去肾神经领域中也是如此。 因此他建议， 如果要深入了解这一器械的效应就应该在研究中设立随机对照试验。
Joaquin Cigarroa 博士（Oregon Health & Science University, Portland） 也对器械与器械进行比较进行的临床试验作为批准途径有所顾虑。 “即使器械被证明是安全有效的， 我也很难相信下一代的器械会有同样的有效性，即便他们是基于相同的原理， ”他说。 “正如我们从心脏支架中学到的那样，它们并不完全一样， 也如同我们通过经导管主动脉瓣置换术所了解的， 这些也不相同。 每样器械有优点也有缺点。 “
除了这些问题之外， Jeffrey Brinker 博士（Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD） 指出， 器械与器械对照试验批准途径对申办者也会带来风险，特别是如果经过测试的器械不如对照器械那么好但比药物治疗好的情况下更是如此。 “这是一场赌博， ”布林克说。 “而且可能是一场代价高昂的赌博。 ”
什么是有效的血压降低？
在为期一天的讨论过程中， 专家组还被问及使用器械治疗在临床上降低血压的有效值是多少。 对于大多数专家来说， 至少需要减少 5 mm Hg（通过动态血压监测评估）才能认为该器械能够有效治疗高血压。 Somberg表示，对于许多临床的医生而言，如果通过药物治疗能达到这一效果，结果就是令人满意的。
另一方面， John Hirshfeld Jr 博士（Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia） 表示，他自己的对于器械治疗高血压的有效性衡量标准是这一器械降低血压的效果优于单一抗高血压药物，“鉴于它是一种手术， 可能会引发并发症，并会对患者产生永久性的改变。”Richard Lange 博士（Texas Tech University Health Sciences Center, El Paso） 主持了这次的专家组讨论，他说已发表的综合分析数据表明， 一种降压药约能使静态血压降低 15 mm Hg。
除了降低血压外， Karen Griffin 博士（Edward Hines Jr Veterans Affairs Hospital, Chicago, IL） 还说， 她认为在临床上若能减少使用抗高血压药物的数量也是非常有意义的。
除了以上这些问题之外， 专家组还努力寻找未来临床试验的理想安全终点，例如应该使用何种影像手段和在何时影像手段来评价肾动脉消融治疗可能导致的肾动脉狭窄； 以及用于颈动脉血管的器械可能带来的心血管和脑血管意外事件。 治疗效果的持久性也应当给予考虑， 专家委员会成员给出了宽泛的时间范围，他们希望在这些时间范围内能随访患者。 该专家委员会建议在干预后 6 至 18 个月内对受试者的血压进行评估， 其他则建议在更长时间内进行随访， 以便评价对心血管疾病的作用。
“这些建议不是一定要成为关键性临床试验（pivotal clinical trial） 的一部分， ”Slotwiner 说。 “它可能以注册研究的形式出现，但如果我们要求我们的患者接受手术， 并接受植入装置，那么我认为至少需要 3 到 5 年时间随访，甚至可能需要更长的时间。 ”
最后， 专家委员会讨论了临床试验设计以及试验中哪些患者是理想的试验对象。 在研究抗高血压药物治疗时， 该专家委员会注意到，即使在临床试验中， 患者对服用药物的依从性也很差，这使得解析试验结果变得更为困难。 在进行器械治疗高血压效果的研究中， 如果研究的对象是不服用抗高血压药物的患者， 所得的结果是对这一器械对降低血压的净效应， 但现实中患者还是会服药抗高血压药物。
委员会的大多数成员表示， 在服用和不服用抗高血压药物的双臂试验所带来的结果对其有效性的分析会好于单臂试验。