EUROCTO：比较最佳药物治疗及血运重建在慢性完全闭塞性病变治疗领域中的多中心随机对照研究

摘要

　　目的：目前尚无随机对照试验证实经皮冠状动脉介入治疗（PCI）在治疗慢性完全闭塞性病变（CTO）中的价值。本研究旨在比较PCI治疗及最佳药物治疗（OMT）对CTO患者健康状况的影响。

　　方法及结果：本研究为前瞻性、开放性、多中心、随机对照试验，纳入396名患者，将其按2:1随机分入PCI组及OMT组，比较PCI及OMT的治疗效果。主要研究终点为使用SAQ量表进行评价，患者基线及随访12个月时健康状况有改变。52名患者存在多只血管病变，非CTO病变在随机分组前即接受治疗。PCI组13.4%的患者手术失败，OMT组7.3%的患者更换治疗组，对这些患者进行意向治疗分析。随访12个月时，PCI组SAQ量表中心绞痛频率、生活质量改善更为显著，且差异有统计学意义。PCI组患者的运动能力同样有改善（P=0.02）。治疗后PCI组（71.6%）患者无心绞痛症状的比例高于OMT组（57.8%）（P=0.008）。随访期间无围术期死亡和心肌梗死。随访12个月时两组主要不良心脏事件发生率相似。

简介

　　稳定性心绞痛患者中，约15-25%存在慢性完全闭塞性病变（CTO）。随着CTO治疗领域的不断发展，其手术成功率有所提高。但目前使用经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗CTO的比例仍不足5%。

　　其原因之一为目前使用该手段治疗CTO病变仍缺乏强有力的证据支持。非随机对照研究表明CTO血运重建可以改善患者的症状、左室功能，甚至是生存率。但这些数据来源于对比成功或未成功PCI患者的观察性数据。生理学研究表明侧支循环未能预防CTO患者发生缺血，但目前仍缺乏相关随机研究，因此目前心肌血运重建指南中CTO-PCI的推荐等级较低。CTO病变血运重建的主要期望获益之一是改善患者症状。EUROCTO研究旨在探究在改善患者症状方面（使用SAQ问卷调查），与最佳药物治疗（OMT）相比PCI治疗的获益如何。

方法

试验设计：

　　该试验为前瞻性、多中心、开放性、随机对照试验，按2:1的比例纳入PCI（ Biolimus 药物洗脱支架）联合OMT和单独接受OMT治疗的患者，旨在评价随访12个月内PCI联合OMT是否优于OMT。从欧洲28家中心纳入由专家操刀PCI的CTO患者。

入选对象：

　　至少一根血管存在CTO病变（定义为一根直径＞2.5mm的主要血管在至少3个月内TIMI血流分级持续为0级）的有症状患者。由术者判断患者是否适合接受PCI治疗。对于局部心肌功能障碍的CTO患者，使用非侵入性影像学检查评价CTO病变区域的存活心肌。既往有急性冠脉综合征（ACS）的患者，若ACS与非CTO病变相关且患者已成功治疗超过4周即可纳入研究。无法植入药物洗脱支架的患者被除外。

干预手段：

　　单根血管CTO病变的患者根据随机分组接受相应治疗。多根血管病变的患者先处理非CTO病变，至少4周后再根据随机分组接受相应治疗。若术者认为先处理非CTO病变会增加患者手术风险，则患者不纳入研究。

　　当患者侧支循环容易通过时，手术策略采取逆向技术。初始PCI失败时可尝试其他策略，根据临床需求选择药物治疗或外科治疗。

　　造影成功定义为最终造影结果显示残余狭窄＜20%，支架植入后TIMI血流分级达到III级。患者术前服用600mg负荷剂量的氯吡格雷，术后根据术者个人习惯服用阿司匹林75-100mg QD联合氯吡格雷75mg QD 6-12个月。根据术者要求也可选择同等剂量的普拉格雷或替格瑞洛。两组患者均在试验开始时即接受抗心绞痛药物治疗。随访期间可根据患者情况调整药物用量，尤其是OMT组应注意预防非计划CTO血运重建。

健康状况评估：

　　使用SAQ问卷评估患者疾病相关的健康状况。该问卷由19个项目组成，其中5项主要与冠状动脉疾病相关：心绞痛频率、运动能力、生活质量、心绞痛稳定性和治疗满意程度。该问卷共计100分，分数越高则症状越少、健康状况越佳。运动能力≥8分、心绞痛频率≥20分、生活质量≥16分提示患者情况有显著改善。使用EQ-5D评价整体健康状况。EQ-5D主要评估5项内容：死亡率、自我护理能力、活动能力、不适感或疼痛和焦虑或抑郁。患者于收集基线资料及随访12个月时接受问卷调查。

主要和次要研究终点：

　　主要研究终点为两组患者的健康状况量表有改变（使用SAQ评价），次要研究终点为随访12个月时患者的EQ-5D、CCS分级、主要不良心脏事件、支架内血栓、脑血管事件、因心脏疾病入院率较基线水平有变化。该研究将随访至36个月评价PCI治疗的长期安全性。

不良事件的定义和评价：

　　主要不良心脏事件的定义为随访期间发生心源性死亡、非致死性心肌梗死（MI）、缺血所致的靶病变血运重建提前。急性MI的定义采用最新通用的MI定义：心肌标志物水平升高[优先考虑心肌肌钙蛋白，至少一种标志物水平高于第99百分位数上限参考值（URL）]，有缺血症状，心电图示新发ST段-T波改变、左束支传导阻滞、病理学Q波，局部室壁运动功能障碍，造影或活检明确存在冠脉血栓。住院期间手术并发症包括死亡、围术期MI、心包填塞、需要输血、紧急冠状动脉旁路移植术（CABG）、造影剂肾病、围术期脑血管事件、支架内血栓的定义采用学术研究委员会准则的定义。

结果

入选对象：

患者及病变特征：

　　患者的年龄为65.0±9.7岁，其中84%为有传统危险因素的男性患者。31.6%的患者有糖尿病，其中27.2%的患者为胰岛素依赖型。与OMT组相比，PCI组少于两根病变血管的患者较少，三支病变患者较多。OMT组中27.0%的患者接受研究相关的非CTO-PCI，PCI组则为30.5%。61.5%的CTO病变发生于右冠状动脉，26.0%发生于左前降支（LAD），12.5%发生于回旋支。PCI组病变略长于OMT组，其余病变特征两组相似。

PCI组的手术数据：

　　PCI组254名患者尝试血管再通，81.3%的患者首次PCI即获得成功，再次尝试PCI的19名患者中9名患者获得成功，PCI总成功率为86.6%。35.8%的患者采用逆向技术。平均支架使用数量为2.0±1.32枚，平均总长度为65.9±28.9mm。2.9%的患者住院期间发生并发症，包括心包填塞（n=4），外科血管修复（n=2），需要输血（n=5）。无患者围术期死亡。6名患者肌酐升高＞3倍URL，其中4名患者肌钙蛋白阳性，无患者有疼痛症状、心电图改变或室壁运动异常，因此未归为4a型MI。

药物治疗：

　　OMT组因既往非CTO-PCI史出院时服用腺苷二磷酸拮抗剂的患者比例为64.2%，PCI组为91.1%.随访过程中OMT组该比例变为43.7%，PCI组变为51.2%，其差异逐渐缩小。出院及随访过程中OMT组服用硝酸盐类和抗心绞痛药物的患者较多。出院时OMT组抗心绞痛药物总量多于PCI组，且该差异随随访时间延长而增加。

临床及健康状况变化：

　　基线状态下OMT组SAQ问卷的5个项目得分较高，但差异无统计学意义。随访过程中，PCI组心绞痛频率（P=0.003）、生活质量（P=0.007）改善更为显著。PCI组患者运动能力有所改善，两组患者心绞痛稳定性和治疗满意程度无显著差异。

　　PCI组患者运动能力、心绞痛频率和生活质量显著改善的患者较低，随访时无心绞痛的患者也更多。

　　PCI组EQ-5D指数改善0.07，OMT组EQ-5D指数改善0.04（随访12个月时P=0.037）。PCI组EQ-5D中的项目如死亡率（P=0.005）、运动能力（P<0.001）、疼痛/不适感（P=0.001）等较基线水平改善更为显著。两组患者自我护理能力和焦虑/抑郁发生率相似。PCI组CCS分级改善较OMT组更为显著。

随访过程中的临床事件：

　　随访12个月时OMT组和PCI组不良心血管事件发生率分别为6.7%和5.2%。OMT组主要不良事件为缺血所致血运重建和因心脏疾病再入院。PCI组中，2名患者（0.8%）因心血管原因死亡，5名患者（1.9%）发生MI，其中4名患者（1.6%）为无Q波MI。PCI组中两名心源性死亡的患者均因住院期间发生进展性心力衰竭未行PCI治疗。5名MI患者中2名患者MI发生于手术失败后，1名患者未行PCI。

讨论

　　通过本试验我们发现与单独药物治疗相比，至少存在一处CTO病变的稳定性心绞痛患者血管再通后症状改善更为显著，生活质量也更高。该试验同样证实了CTO PCI的手术成功率和安全性较高。

CTO患者的健康状况变化：

　　通过SAQ和EQ-5D可以评价CTO血运重建后患者的健康状况改善情况。意向治疗分析显示PCI质量可以改善心绞痛频率和生活质量。EQ-5D自我评价显示，PCI组患者的五项指标中有三项指标改善显著。

　　既往两项注册研究证实与PCI失败相比，CTO患者成功接受PCI治疗后运动能力、心绞痛频率和生活质量显著改善，与本研究结果相符。加拿大的注册研究显示与药物治疗相比，CTO患者接受PCI或外科血运重建后有较大获益，这种获益在多支病变患者中更为明显。OPEN-CTO注册研究中，健康状态评估显示SAQ量表有显著提高。比较该注册研究及EUROCTO实验患者的基线分数发现有3-7分之差，这是由于随机试验中除外有严重症状患者造成的偏倚。

手术安全性及随访期间的不良事件：

　　得益于现代技术的发展，本研究的成功率高达86.6%，其中36%的患者采用逆向技术。这一成功率与同期进行的SYNTAX II 研究中CTO病变的成功率一致。除此之外，还得益于有经验术者的参与和现代血管再通技术的发展。

　　即使是专家亲自操刀，CTO-PCI的并发症发生率依然较高。CTO-PCI后酶泄露、肌钙蛋白及肌酸激酶水平升高更为常见，但其值升高低于10倍时无临床意义。本研究中围术期并发症发生率较低，仅少数患者需要心包积液引流、入路点修复或输血。OMT组随后接受PCI治疗的比例较高，这是由于抗心绞痛药物未能控制症状。

不足之处

　　将SAQ应用于开放性试验有可能造成安慰剂效应，但本研究在术后随访12个月时进行再次评价可以减小这一效应。SAQ和EQ-5D问卷的应答率有微小差异，这有可能造成应答偏倚。随机患者未达到预设值，其原因之一在于为避免手术成功率下降，只选择了较为专业的中心。非专业中心手术并发症发生率较高，患者症状持续存在，可能会造成偏倚，影响手术获益的评价。只选择专业中心同样导致有严重症状的患者在入选时存在偏倚，因为术者往往根据现有临床证据评价CTO PCI的获益。该偏倚表现在与非随机CTO人群相比，本研究人群的SAQ基线评分较高。

　　尽管研究样本量低于预计值，健康状况评价依然显示与OMT治疗相比，PCI可使CTO患者显著获益。假设与原样本量相同的情况下，本研究样本量的效力为81%。

与DECISION-CTO研究相比

　　DECISION-CTO研究显示PCI组和OMT组患者SAQ评分改善情况相似，无显著差异，当该研究的设计与本研究完全不同。本研究中，在随机分组及评价基线水平之前先处理所有非CTO病变，因此仅CTO病变的治疗情况会影响SAQ得分。而DECISION-CTO研究中77%的患者存在多支血管病变，非CTO病变在随机分组及评价基线水平后进行处理。实际上这意味着DECISION-CTO研究中，70%的OMT组患者接受了PCI治疗，这可能导致OMT组患者的SAQ评分改善。

临床意义

　　健康状况评价是心血管疾病死亡风险较低患者的有效研究终点。本研究是首个证实有CTO病变的稳定性心绞痛患者接受PCI治疗较OMT治疗后临床获益更为显著的随机对照研究。正如其他随机研究，本研究纳入的有症状患者较少，有可能造成偏倚。尽管如此，该研究仍显示了手术成功率较高的情况下，有症状的CTO患者接受PCI治疗后有获益。未来仍需开展长期随访研究以探究该手段的长期安全性。

编译：高雅楠 刘巍