抗心律失常新药物---雷诺嗪
2015-06-09 14:23
心律失常是一种常见疾病，包括多种形式，发病机理不一。目前针对心律失常的治疗方案中，抗心律失常药物是重要的一环。传统的抗心律失常药物在治疗心律失常的同时，也可能诱发心律失常。目前常见的抗心律失常药物有钠通道阻断剂（如心律平和氟卡胺）、钾通道阻断剂（如索他洛尔、伊布利特及多菲利特）、多离子通道阻断剂（如胺碘酮、决奈达隆）等。这些抗心律失常药物几乎都存在引发新的室性心律失常的风险和其它器官毒性的可能性。如钾通道和多通道阻滞剂因为阻断钾电流、引起QT间期延长和尖端扭转性室性心动过速，胺碘酮还存在严重的心脏外毒性，这些药物不能降低甚至增高总死亡率。而CAST试验证明IC类药物增加器质性心脏病患者的死亡率，临床禁用于存在器质性心脏病的房颤患者。所以寻找一种新型的、同时兼顾有效性及安全性的抗心律失常药物是十分必要的。
雷诺嗪，化学名N- （2，6-二甲基苯基）-4-[2-羟基-3-（2-甲氧苯氧基）丙基]-1-哌嗪乙酰胺，分子式：C24H33N3O4。该药在作为抗心绞痛药物在国外临床应用。在国内外的一些研究中，它展示了在不影响血流动力学参数的情况下改善心肌缺血的作用。这一作用与传统的硝酸酯类药物通过扩张冠脉，增加缺血心肌血流供应的机制不同，雷诺嗪通过抑制心肌延迟钠电流，阻断细胞内钙超载及其下游反应，从而起到抗心绞痛作用。值得注意的是，TIMI实验揭示了雷诺嗪具有抗心律失常作用，可以减少在冠心病患者中房颤的发生几率。同时，对于已发生过房颤的患者，Murdock等的研究认为雷诺嗪可以在射频消融术后起到维持窦性心律的作用，而且没有诱发室性心律失常，不增加死亡率。
对于雷诺嗪所体现出的抗心律失常作用，已经引起了一些研究者的注意，并进行了相应的研究。本文将从以下几个方面进行介绍。
1 雷诺嗪治疗房性心律失常
如前所述，雷诺嗪在临床研究中体现了对房颤的作用，雷诺嗪可以显著抑制心房肌细胞中与钠电流相关的许多参数，而在心室中作用不明显。在Alexander Burashnikov等的研究中发现，雷诺嗪可以抑制心房肌细胞动作电位0相除极电位的上升速度，可以减慢传导速度，可以延长复极后不应期，这些指标都反映的是钠通道受到阻滞的程度。所以我们认为雷诺嗪在心房中主要体现出钠通道阻滞剂的作用。Alexander Burashnikov等进一步研究发现，在犬类的心房细胞中，雷诺嗪可以通过延长APD90来抑制房颤的发生，而这种作用对心室肌细胞较弱，提示雷诺嗪存在心房选择性。
其他的研究发现，雷诺嗪这种钠通道阻滞的作用存在心房选择性。相较于其他抗房性心律失常药物，雷诺嗪和胺碘酮都存在抗房性心律失常的作用，而对心室致心律失常作用小，这同样可能与它们可以抑制延迟钠电流及心房钠通道与心室钠通道特性不同相关。心房选择性对于减少抗心律失常药物副作用方面能起到一定作用。相较于I类抗心律失常药物，雷诺嗪在减少房颤发生的同时不增加室性心律失常发生的风险，这与它在治疗浓度下不抑制心室肌细胞峰钠电流，不影响室内传导速度，从而避免形成室内折返，诱发室性心动过速相关。雷诺嗪这种心房选择性还存在频率依赖性，即在心房频率越快时，其抑制心房内传导速度的作用会更明显。在房颤时，心房率会是心室率的数倍以上，此时雷诺嗪抑制心房内传导速度的作用（即抑制峰钠电流的作用）明显大于心室。这些特点，使雷诺嗪在治疗房颤中体现了独特的优势。
2 雷诺嗪治疗室性心律失常
近年来的研究表明，雷诺嗪等在较高浓度时同时抑制峰钠电流和延迟钠电流，在相对低浓度时则相对性的选择性抑制延迟钠电流而不影响峰钠电流。同时，相对低浓度的雷诺嗪还能够抑制IKr。因此，延迟钠电流阻滞剂发挥抗室性心律失常作用时对浓度有严格要求。低浓度雷诺嗪（2～10μM）能够可逆性的抑制IKr阻滞剂E-4031（60 nM）引起的自发性和长间歇（3秒）诱发的尖端扭转性室速（TdP）。雷诺嗪逆转E-4031的效应，发挥抗心律失常的作用是通过其对延迟钠电流的阻断而实现的。Antzelevitch C等人的研究进一步证实，雷诺嗪存在抑制晚Na+电流的作用，这种作用对其抗心律失常作用至关重要。在某些病理情况下，如心肌缺血时，延迟钠电流的密度会增加，可导致室性心律失常。III类抗心律失常药物单纯阻断IKr比较容易导致QT间期延长并诱发Tdp，而多通道阻滞剂因为同时阻断延迟钠电流，则APD延长和TdP发生危险性降低。在心室肌，多通道阻滞剂延长QT间期但是否具有致心律失常作用的差异取决于其在心室肌抑制IKr和延迟钠电流的相对作用强度，抑制IKr作用相对强的药物致心律失常作用大（如胺碘酮），较易于发生心室致心律失常作用，而抑制延迟钠电流较强的药物（如雷诺嗪）在抗心律失常时可不发生心室致心律失常作用。
KAPIL KUMAR等对在体猪心肌缺血模型的研究显示，雷诺嗪在治疗浓度下（9.2 ± 2.1 μM）能提高室颤阈值，轻微延长QT间期，减少心室肌复极的差异性，这可能与雷诺嗪抑制延迟钠电流的作用有关。Morita N等在离体大鼠心脏通过灌流过氧化氢诱发室颤，而治疗浓度的雷诺嗪（10 μM）能有效抑制过氧化氢诱导的大鼠室颤。目前认为过氧化氢可以诱发EAD相关室颤，这可能与过氧化氢能增强延迟钠电流有关，而雷诺嗪对延迟钠电流的抑制可能是其抑制室颤的主要原因。在雷诺嗪减少非ST段抬高型急性冠脉综合征患者心肌缺血代谢的有效性研究（MERLIN-TIMI 36）中，纳入了6560例非ST段抬高型急性冠脉综合征患者，研究结果显示雷诺嗪能够显著抑制室性心动过速的发生。
上述临床及基础的研究证实了雷诺嗪存在抗心律失常作用。这种抗心律失常的作用与抑制钠通道、Ikr相关。在相较于传统抗心律失常药物，雷诺嗪存在心房选择性特点，较少诱发室性心律失常。这种特点正是目前常用治疗房性心律失常药物所缺乏的，也是研发新型抗心律失常药物的新思路。
3 参考文献
1. Camm,A.J, Kirchof,P.,Lip,G.Y.H.,Schotten,U.,Savelieva,I.,Ernst,S.,etal.(2010). Guidelines for the management of atrial fibrillation. the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 3 1 , 2369 −2429.
2. CAST Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989;321:406–12. [PubMed: 2473403]This pivotal study revealed that potent INa blockers (Class 1C) increase mortality in patients with structural heart diseases. There results had a dramatic impact on development of antiarrhythmic agents over the past 20 years.
3. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO, et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazinemonotherapy in patients with chronic severe angina. J Am CollCardiol 2004;43:1375– 82
4. Louis AA, Manousos IR, Coletta AP, et al. Clinical trials update: theHeart Protection Study, IONA, CARISA, ENRICHD, ACUTE, ALIVE,MADIT II and REMATCH. Impact Of Nicorandil on Angina. CombinationAssessment of Ranolazine In Stable Angina. ENhancing RecoveryIn Coronary Heart Disease patients. Assessment of Cardioversion UsingTransoesophageal Echocardiography.AzimiLide post-Infarct survivalEvaluation.Randomised Evaluation of Mechanical Assistance for Treatment of Chronic Heart failure. Eur J Heart Fail. 2002;4:111–116.
5. Pepine CJ, Wolff AA. A controlled trial with a novel anti-ischemic agent,ranolazine, in chronic stable angina pectoris that is responsive to conventionalantianginal agents. Ranolazine Study Group. Am J Cardiol.1999;84:46–50.
6. Peter H. Stone et al, The Anti-Ischemic Mechanism of Action of Ranolazine in Stable Ischemic Heart Disease, Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 12, 2010
7. Murdock DK, Overton N, Kersten M, Kaliebe J, Devecchi F. The effect of ranolazine on maintaining sinus rhythm in patients with resistant atrial fibrillation. Indian Pacing Electrophysiol J 2008;8:175.
8. Alexander Burashnikov et al,Atrium-Selective Sodium Channel Block as a Strategy for Suppression of Atrial Fibrillation: Differences in Sodium Channel Inactivation Between Atria and Ventricles and the Role of Ranolazine, Circulation. 2007 September 25; 116(13): 1449–1457.
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雷诺嗪，化学名N- （2，6-二甲基苯基）-4-[2-羟基-3-（2-甲氧苯氧基）丙基]-1-哌嗪乙酰胺，分子式：C24H33N3O4。该药在作为抗心绞痛药物在国外临床应用。在国内外的一些研究中，它展示了在不影响血流动力学参数的情况下改善心肌缺血的作用。这一作用与传统的硝酸酯类药物通过扩张冠脉，增加缺血心肌血流供应的机制不同，雷诺嗪通过抑制心肌延迟钠电流，阻断细胞内钙超载及其下游反应，从而起到抗心绞痛作用。值得注意的是，TIMI实验揭示了雷诺嗪具有抗心律失常作用，可以减少在冠心病患者中房颤的发生几率。同时，对于已发生过房颤的患者，Murdock等的研究认为雷诺嗪可以在射频消融术后起到维持窦性心律的作用，而且没有诱发室性心律失常，不增加死亡率。
对于雷诺嗪所体现出的抗心律失常作用，已经引起了一些研究者的注意，并进行了相应的研究。本文将从以下几个方面进行介绍。
1 雷诺嗪治疗房性心律失常
如前所述，雷诺嗪在临床研究中体现了对房颤的作用，雷诺嗪可以显著抑制心房肌细胞中与钠电流相关的许多参数，而在心室中作用不明显。在Alexander Burashnikov等的研究中发现，雷诺嗪可以抑制心房肌细胞动作电位0相除极电位的上升速度，可以减慢传导速度，可以延长复极后不应期，这些指标都反映的是钠通道受到阻滞的程度。所以我们认为雷诺嗪在心房中主要体现出钠通道阻滞剂的作用。Alexander Burashnikov等进一步研究发现，在犬类的心房细胞中，雷诺嗪可以通过延长APD90来抑制房颤的发生，而这种作用对心室肌细胞较弱，提示雷诺嗪存在心房选择性。
其他的研究发现，雷诺嗪这种钠通道阻滞的作用存在心房选择性。相较于其他抗房性心律失常药物，雷诺嗪和胺碘酮都存在抗房性心律失常的作用，而对心室致心律失常作用小，这同样可能与它们可以抑制延迟钠电流及心房钠通道与心室钠通道特性不同相关。心房选择性对于减少抗心律失常药物副作用方面能起到一定作用。相较于I类抗心律失常药物，雷诺嗪在减少房颤发生的同时不增加室性心律失常发生的风险，这与它在治疗浓度下不抑制心室肌细胞峰钠电流，不影响室内传导速度，从而避免形成室内折返，诱发室性心动过速相关。雷诺嗪这种心房选择性还存在频率依赖性，即在心房频率越快时，其抑制心房内传导速度的作用会更明显。在房颤时，心房率会是心室率的数倍以上，此时雷诺嗪抑制心房内传导速度的作用（即抑制峰钠电流的作用）明显大于心室。这些特点，使雷诺嗪在治疗房颤中体现了独特的优势。
2 雷诺嗪治疗室性心律失常
近年来的研究表明，雷诺嗪等在较高浓度时同时抑制峰钠电流和延迟钠电流，在相对低浓度时则相对性的选择性抑制延迟钠电流而不影响峰钠电流。同时，相对低浓度的雷诺嗪还能够抑制IKr。因此，延迟钠电流阻滞剂发挥抗室性心律失常作用时对浓度有严格要求。低浓度雷诺嗪（2～10μM）能够可逆性的抑制IKr阻滞剂E-4031（60 nM）引起的自发性和长间歇（3秒）诱发的尖端扭转性室速（TdP）。雷诺嗪逆转E-4031的效应，发挥抗心律失常的作用是通过其对延迟钠电流的阻断而实现的。Antzelevitch C等人的研究进一步证实，雷诺嗪存在抑制晚Na+电流的作用，这种作用对其抗心律失常作用至关重要。在某些病理情况下，如心肌缺血时，延迟钠电流的密度会增加，可导致室性心律失常。III类抗心律失常药物单纯阻断IKr比较容易导致QT间期延长并诱发Tdp，而多通道阻滞剂因为同时阻断延迟钠电流，则APD延长和TdP发生危险性降低。在心室肌，多通道阻滞剂延长QT间期但是否具有致心律失常作用的差异取决于其在心室肌抑制IKr和延迟钠电流的相对作用强度，抑制IKr作用相对强的药物致心律失常作用大（如胺碘酮），较易于发生心室致心律失常作用，而抑制延迟钠电流较强的药物（如雷诺嗪）在抗心律失常时可不发生心室致心律失常作用。
KAPIL KUMAR等对在体猪心肌缺血模型的研究显示，雷诺嗪在治疗浓度下（9.2 ± 2.1 μM）能提高室颤阈值，轻微延长QT间期，减少心室肌复极的差异性，这可能与雷诺嗪抑制延迟钠电流的作用有关。Morita N等在离体大鼠心脏通过灌流过氧化氢诱发室颤，而治疗浓度的雷诺嗪（10 μM）能有效抑制过氧化氢诱导的大鼠室颤。目前认为过氧化氢可以诱发EAD相关室颤，这可能与过氧化氢能增强延迟钠电流有关，而雷诺嗪对延迟钠电流的抑制可能是其抑制室颤的主要原因。在雷诺嗪减少非ST段抬高型急性冠脉综合征患者心肌缺血代谢的有效性研究（MERLIN-TIMI 36）中，纳入了6560例非ST段抬高型急性冠脉综合征患者，研究结果显示雷诺嗪能够显著抑制室性心动过速的发生。
上述临床及基础的研究证实了雷诺嗪存在抗心律失常作用。这种抗心律失常的作用与抑制钠通道、Ikr相关。在相较于传统抗心律失常药物，雷诺嗪存在心房选择性特点，较少诱发室性心律失常。这种特点正是目前常用治疗房性心律失常药物所缺乏的，也是研发新型抗心律失常药物的新思路。
3 参考文献
1. Camm,A.J, Kirchof,P.,Lip,G.Y.H.,Schotten,U.,Savelieva,I.,Ernst,S.,etal.(2010). Guidelines for the management of atrial fibrillation. the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 3 1 , 2369 −2429.
2. CAST Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989;321:406–12. [PubMed: 2473403]This pivotal study revealed that potent INa blockers (Class 1C) increase mortality in patients with structural heart diseases. There results had a dramatic impact on development of antiarrhythmic agents over the past 20 years.
3. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO, et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazinemonotherapy in patients with chronic severe angina. J Am CollCardiol 2004;43:1375– 82
4. Louis AA, Manousos IR, Coletta AP, et al. Clinical trials update: theHeart Protection Study, IONA, CARISA, ENRICHD, ACUTE, ALIVE,MADIT II and REMATCH. Impact Of Nicorandil on Angina. CombinationAssessment of Ranolazine In Stable Angina. ENhancing RecoveryIn Coronary Heart Disease patients. Assessment of Cardioversion UsingTransoesophageal Echocardiography.AzimiLide post-Infarct survivalEvaluation.Randomised Evaluation of Mechanical Assistance for Treatment of Chronic Heart failure. Eur J Heart Fail. 2002;4:111–116.
5. Pepine CJ, Wolff AA. A controlled trial with a novel anti-ischemic agent,ranolazine, in chronic stable angina pectoris that is responsive to conventionalantianginal agents. Ranolazine Study Group. Am J Cardiol.1999;84:46–50.
6. Peter H. Stone et al, The Anti-Ischemic Mechanism of Action of Ranolazine in Stable Ischemic Heart Disease, Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 12, 2010
7. Murdock DK, Overton N, Kersten M, Kaliebe J, Devecchi F. The effect of ranolazine on maintaining sinus rhythm in patients with resistant atrial fibrillation. Indian Pacing Electrophysiol J 2008;8:175.
8. Alexander Burashnikov et al,Atrium-Selective Sodium Channel Block as a Strategy for Suppression of Atrial Fibrillation: Differences in Sodium Channel Inactivation Between Atria and Ventricles and the Role of Ranolazine, Circulation. 2007 September 25; 116(13): 1449–1457.