1  心脏失同步理论构建

1925 年,Wiggers 在研究中观察到在犬的心脏表面进行刺激产生的心脏收缩表现出左心室最大压力增速下降、等容收缩期延长。Wigger 就此提出左心室收缩的不同步及不同步程度与浦肯野系统激动前已经兴奋的心肌组织的多少有关。20 世纪80 年代Grines 等应用核素心室显像定量描述局部心肌运动功能的方法揭示了左束支阻滞患者舒张期充盈缩短的原因及室间隔运动对左心室射血分数( LVEF) 的影响。20 世纪90 年代,传导系统受损兴奋经由心肌工作细胞传导造成的电活动异常与左心功能障碍、做功浪费、心排出量下降之间的联系被发现。传导系统受损情况下,电兴奋房室传导延迟导致左心室收缩延迟、舒张充盈减少。结果导致左心室充盈压超过左心房,出现舒张期二尖瓣反流。根据Starling机制可得出左心室前负荷的下降将导致收缩做功减少。二尖瓣环扩张、左心室重构、乳头肌功能障碍亦可导致收缩期二尖瓣反流。尽管左心室起搏较右心室起搏血流动力学方面更加有利,直到20 世纪90 年代,几乎没有人愿意放弃传统的右心室起搏位点。Befeler 等首先描述了在评价心律失常中应用短暂的双心室同步起搏。1983 年Teresa 等首次报道了在房室阻滞合并左束支阻滞而没有心力衰竭的患者中应用左心室起搏导线完成房室顺序起搏。该实验主要发现:室间隔与左心室游离壁同时收缩大大改善了失同步心脏的血流动力学表现,并且自身心电兴奋与左心室心尖起搏引起的兴奋的融合可产生最佳血流动力学效应。

2  双心室起搏的应用及开启心脏再同步治疗的新时代

1987 年,Mower 提出了明确针对心力衰竭治疗的“双心室起搏”概念并注册了专利。Mower 设想的双心室起搏是在固定的AV 间期后左、右心室同时起搏。右心室电极与左心室游离壁电极串联链接。Bakker 团队随后使用了双腔起搏器与Y 形适配器完成了双心室起搏。1993 年起,他们先后对12 例心力衰竭患者进行了治疗。结果显示,双心室起搏可改善左心功能,提高整体机能。此后,Cazeau 等描述了4 腔起搏系统,该起搏系统可降低肺毛细血管楔压,增加心排出量。Cazeau 等阐明的完全静脉系统植入CRT 与Auricchio 等发明的导线技术共同开启了CRT 的新时代。1995 年,Leclercq 等报道,与AAI 起搏方式相比,双心室同步起搏(CRT-P)可增加心指数、降低肺动脉毛细血管楔压。Auricchio 等随后证明了AV 间期可影响左心室充盈压增长速率及主动脉压。了解患者对双心室再同步治疗的具体反应是目前解决AV 间期优化这一争论、弄清QRS 时限与形态对CRT 影响的关键。我国于1999 年开展CRT 的临床应用,经过10多年的努力,CRT 的应用已初具规模,成为慢性心力衰竭患者的重要的有效治疗手段。

3  心脏再同步治疗重要临床试验

为了获得确切的CRT 效果,同时也为制定和修改CRT 适应证指南提供详实依据,美国和欧洲等发达国家先后组织和开展了一系列临床试验。

3.1  以心功能为研究目标的临床试验：国外大型临床研究和国内小规模研究均表明,CRT 可以改善心功能,增加6 min步行试验和峰值耗氧量,改善生活质量,减轻症状,降低住院率。长期应用可以逆转左心室重构。代表性的临床试验如下:(1)InSync 研究:心室多部位起搏治疗慢性心力衰竭的多中心临床研究。该研究由欧洲和加拿大14 个医学中心参加,为多中心、前瞻性、非随机临床研究,研究结果发表于1998 年。入选标准:心功能Ⅲ ~ Ⅳ级( NYHA 分级),LVEF<0．35,左心室舒张末期内径(LVEDD)>60 mm,QRS 时限>150ms。研究共入选81 例心力衰竭患者,68 例(84％) 成功地经冠状静脉窦途径起搏左心室。平均随访10 个月,证实CRT 后心功能分级和生活质量显著改善,6 min步行距离增加。研究肯定了CRT 改善心功能的疗效。(2) MIRACLE ( Multicenter InSync RandomizedClinical Evaluation) 研究为第一个双盲、多中心、随机对照、前瞻性研究。结果发表于2002 年。入选标准:缺血性或非缺血性心肌病,心功能Ⅲ ~ Ⅳ级,LVEF≤0．35,LVEDD≥55mm,QRS 时限≥130ms,6 min步行试验≤450 m。453 例慢性心力衰竭患者随机分为对照组(225 例)和CRT 组(228 例)。结果:与对照组相比, CRT 组6 min 步行试验增加( P =0．005),心功能好转(P<0．001),生活质量改善(P =0．001);而且住院率和静脉用药率下降(P<0． 05)。证实了CRT 对于伴有室内传导阻滞中的重度心力衰竭患者的显著疗效。

3.2  以病死率为研究目标的临床试验：CARE-HF(Cardiac ResynchronizationHeart FailureTrial)研究为一项具有里程碑意义的前瞻性、随机对照、多中心研究,共有82 个欧洲医学中心参加。研究结果在2005 年公布。入选标准:心功能Ⅲ ~ Ⅳ级;LVEF≤0.35;QRS 时限≥120 ms。研究共入选患者813 例,随机分为药物治疗组(404 例)、药物联合CRT 组(409 例),平均随访29.4 个月。研究证实CRT 除了降低室间机械延迟、收缩末期容积指数以及二尖瓣反流、增加射血、改善症状和生活质量之外,还可明显降低全因死亡率达36％。

3.3  针对CRT 特定人群开展的临床试验：MADIT-CRT( Multicenter Automatic DefibrillatorImplantation Trial with CardiacResynchronizationTherapy)研究:研究共入选1 820 例心功能Ⅰ或Ⅱ级、LVEF≤0.30、QRS 时限≥130 ms 的心力衰竭患者,随机分为CRT-D(1 089 例)或ICD 组(731 例)。平均随访2.4 年,结果提示联合CRT 治疗可降低心力衰竭风险达41％,尤其是QRS 时限≥150 ms 的亚组患者。

4  心脏再同步治疗适应证的发展历程

CRT 改善心功能的疗效得到临床试验证实后,2002 年ACC/AHA/ NASPE 共同制定的心脏起搏器临床应用指南便将合并QRS 时限延长的心力衰竭列为CRT 的Ⅱa 类适应证。随着CRT 降低死亡率疗效得到进一步证实,近年来适应证也发生了变化。2005 年ACC/ AHA、ESC 制定的慢性心力衰竭治疗指南中,均将伴有心脏不同步的心力衰竭列入CRT的Ⅰ类适应证。

4.1  2002 年ACC/ AHA/ NASPE 心脏起搏治疗指南:2002 年10 月,ACC/ AHA/ NASPE 发表的心脏起搏器临床应用指南中规定CRT 的Ⅱa 类适应证:心功能Ⅲ~Ⅳ级,伴有心室内阻滞,QRS 时限≥130 ms,LVEDD≥55mm,LVEF≤0.35(证据水平:A)。

4.2  2005 年ACC/ AHA 心力衰竭治疗指南:2005 年8 月,美国ACC/ AHA 在修订的成人心力衰竭诊断与治疗指南中的Ⅰ类适应证:对于现时或之前有症状并伴有LVEF 下降的患者,除非有禁忌证,凡是符合以下条件者均应得到心脏再同步治疗:LVEF≤0.35,窦性节律,尽管使用了指南推荐的、充分的药物治疗,心功能Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级症状,心脏不同步,即QRS 时限>120ms(证据水平:A)。

4.3  2008 年ACC/ AHA/ HRS 心脏节律异常器械治疗指南:ACC/ AHA/ HRS 于2008 年5 月正式公布了《2008 年心脏节律异常装置治疗指南》,对于CRT/ CRT-D 的指南描述如下:Ⅰ类适应证:最佳药物治疗基础上心功能Ⅲ级或Ⅳ级的慢性心力衰竭患者,符合LVEF≤0.35、QRS 时限≥120 ms、窦性心律者应植入有/ 无ICD 功能的CRT(证据水平:A)。

4.4  2010年ESC 心力衰竭器械治疗指南:首次将心功能Ⅱ级、LVEF≤0.35、QRS 时限≥150 ms、窦性心律并接受最佳药物治疗的慢性心力衰竭患者列为CRT 治疗的Ⅰ类适应证。

4.5  2012年ACCF/ AHA/ HRS 心脏节律异常器械治疗指南修订版:Ⅰ类适应证:药物治疗基础上LVEF≤0.35、窦性心律、左束支阻滞(LBBB)且QRS时限≥150 ms、心功能Ⅱ ~ Ⅳ级的患者(心功能Ⅲ ~Ⅳ者证据级别:A;心功能Ⅱ级者证据级别:B)。

5  我国的心脏再同步治疗适应证建议

我国的CRT 临床治疗工作始于1999 年,最早由四川大学华西医院、阜外心血管病医院、浙江医院、瑞金医院、上海市第一人民医院等先后开展,植入量逐渐提高,目前2012 年全国年植入量已超过2000 例(图1),开展CRT 植入的医院超过300 家。为规范和促进CRT 在国内的应用,2005 年中华医学会心电生理和起搏分会专门成立了CRT 工作组,并于2006 年制定并公布了国内CRT 治疗指南,2009年进行了指南更新,上述工作规范了CRT 适应证,促进了CRT 在国内的推广和应用。2013 年中华医学会心电生理和起搏分会再次组织了CRT 专家工作组在2009 年制定的CRT 治疗心力衰竭的建议基础上, 讨论并制定了适应证。主要根据ACCF/AHA/HRS 和ESC 的指南,结合我国的情况,提出我国CRT 适应证建议如下:Ⅰ类适应证:①LVEF≤0.35,窦性心律,LBBB 且QRS 时限≥120 ms,指南推荐的药物治疗基础上心功能Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级患者可植入有/ 无ICD 功能的CRT( 证据级别:A);②LVEF≤0.35,窦性心律,LBBB 且QRS 时限≥150 ms,指南推荐的药物治疗基础上心功能Ⅱ级可植入有/ 无ICD 功能的CRT(证据级别:B)。

6  心脏再同步治疗目前主要面临的问题

6.1  心脏再同步治疗无应答者:CRT 无应答者的概念源自临床实践中观察到的33％ 植入CRT 患者无血流动力学改善的临床表现。在药物治疗或手术后,很少进行针对个体患者的治疗效果的评价。例如,冠状动脉旁路移植术的成功不是通过患者长期预后结果来判断。实际上,绝大多数药物的疗效反映的是不同患者应用该药物治疗所取得的疗效的平均值,可有患者对药物治疗无反应。不同患者对治疗或药物的反应不同可能是由于遗传基因这一不可回避的原因所致。因此,我们应当认识到已被证实对预后有益的药物,不一定可改善某个具体患者的症状。使用心功能改善≥1 级作为药物治疗有效的标准,则依那普利治疗无反应率为53.3％,比索洛尔治疗无反应率为79. 0％, 螺内酯治疗无反应率为59.0％。那么,研究者们为何还要单独评价个体患者接受CRT 治疗后的反应情况呢? (手术成功不意味着治疗效果好,药物治疗有效不意味着症状改善。)评价手术或药物是否可改善预后困难在于缺乏与临床结局紧密关联的替代指标。评价再同步治疗对预后的影响时,左心室逆重构可能成为判断再同步治疗有效的标准,因为其预测心血管死亡事件的灵敏度为87％,特异度为69％。尽管这一指标能够准确判断绝大多数患者的预后,但仍有相当一部分病情已改善的患者被归入CRT 无反应组。(特异度较低,无左心室逆重构,但可有症状、临床结局的改善。)更重要的是左心室逆重构不意味着临床症状的改善。其他可能成为判断CRT 治疗有效(预后可得到改善)的替代指标存在更多问题。很难通过峰值耗氧量(VO2)预测心力衰竭患者的死亡事件,预测患者生存率高的界值(cut-off) 至今还没有确定。( 阳性预测值低,阴性预测值的界值未确定,死亡为阳性事件。)而且VO2与症状的关联程度不密切,与生活质量无关联。相比而言,钠尿肽(ANP/ BNP) 可预测患者的临床结局,但是这一指标个体间差异大,即便在健康人群中,此指标个体间也有很大的差异。这样的“噪声”限制了钠尿肽作为CRT 治疗有效的替代指标的临床应用。瘢痕负荷量增加、后侧壁瘢痕、中膜瘢痕、极度机械运动失同步与再同步治疗反应不佳有关。合并症,如右心功能严重受损、肺动脉高压、终末期肾衰、瓣膜疾病也与治疗反应不佳有关。更重要的是这些指标没有在接受最佳药物治疗的患者中进行评价,我们不能确定瘢痕、合并症可降低CRT 治疗的疗效。不难想到抑制疾病恶化也应算作治疗有效,但在计算治疗有效率时从未定量分析此类患者。另外,女性、非缺血性心力衰竭患者再同步治疗疗效更好。

6.2  心脏失同步的评价:机械再同步与CRT 治疗获益有关是筛选患者时进行失同步评价的理论基础。许多评价机械失同步的超声参数在单中心临床试验中显示出CRT 疗效有关,曾经有望成为再同步治疗有效的预测因子。PROSPECT(Predictors of Responseto CRT)。研究对这些超声参数实用性进行了评价。即便经过了核心实验室盲审确认,没有一项评价失同步的超声测量指标可以可靠地预测CRT 治疗效果(CRT 有反应,改善远期预后)。近期的EchoCRT研究结果也不支持应用超声失同步指标可判断CRT 的疗效,EchoCRT 研究中QRS 时限≤130 ms 且超声证实机械失同步的患者接受CRT-D 治疗并未显示出生存获益。因此,所有的临床指南没有采用超声进行失同步评价。机械是同步也可采用磁共振( MRI/ CMR) 进行评价。心肌“标签”是研究人类心脏运动最有效的技术,但是费时费力,临床应用可行性不高。尽管通过CMR 获得的机械失同步的测量结果似乎可用于预测再同步治疗的临床结局,但是目前还没有在外推人群中得到证实。(没有多中心的试验结果。)关于使用机械失同步预测CRT 疗效还存在一些难以解释的重要问题。机械失同步不仅仅是由于传导受损,也受心肌的灌注、存活、被动运动(在极其复杂的心肌纤维排列结构中,临近心肌节段的牵制)等其他心肌因素的影响。由于方法学上的限制,机械失同步的测量指标通常只反映了短暂的心脏失同步,不能显示失同步的程度及其血流动力学效应。

6.3  指导左心室导线的植入:尽管机械运动失同步的影像学证据不能用做筛选CRT 植入者的标准,但可能对于左心室导线的安置有用。TARGET 及STARTER 研究显示,超声心动图确定最晚激动的节段(指导导线植入)可能有利于改善患者临床结局。心脏静脉的CT 影像对指导导线植入可能也有作用。另外,CMR 可用于指导左心室导线避开瘢痕区域。电解剖标测及体表心电图标测也已出现。图像融合技术使得实时的、多种方式共同确定左心室导线植入位点的方法成为可能。计算机模型可以预测个体患者不同起搏位点的治疗效果。

6.4  心脏瘢痕负荷:心脏CMR 及核素心肌显像：研究显示,再同步治疗无反应者较有反应者心肌瘢痕负荷重。至今,预测再同步治疗效果的关键的瘢痕负荷量的界值(cut-off)未被确定及证实。

6.5  血流动力学表现与心脏再同步治疗反应:理论上,即刻的血流动力学反应应该能够预测再同步治疗的疗效(结局)。近期的研究显示,CRT 植入时左心室压力增速率(LV dP/ dtmax) 的改变预示着左心室逆重构。左心室压增速率绝对变化值小且难以用于临床实践是该预后指标存在争议的原因。另一些研究显示,植入前LV dP/dtmax 的绝对值,而不是CRT 植入后LV dP/ dtmax 即刻变化量可用于估计预后。然而,血流动力学表现用于预测再同步治疗的疗效尚未在更广泛的人群中得以验证。

6.6  QRS 波与心脏再同步治疗反应:在QRS 时限的低限界值方面,对主要的CRT 研究中的数据进行Meta 分析,结果显示QRS 时限>140 ms 者,CRT 治疗有明确生存获益;QRS 时限120 ~140 ms 时,CRT 治疗的获益不明确。REVERSE研究的试验后分析(post-hoc analysis)显示,QRS 时限>120 ms 者再同步治疗临床疗效好。具有里程碑意义的临床试验均选择了QRS 时限≥120 ms 作为界值,十分接近meta 分析所得出的再同步治疗可获益的QRS 低限界值。

6.7  确定左心室起搏位点:完全静脉途径植入：CRT 的技术自1994 年首次被描述后至今几乎没有任何改动。绝大多数植入医生认为血管造影确定的心脏后侧位并且起搏参数可接受、无膈神经刺激的位点为理想左心室起搏位点。然而,一些研究中,避开前壁及下壁,将左心室导线植入于左心室游离壁不影响CRT 治疗的临床结局。相反,另一些研究中,左心室心尖部植入起搏导线,CRT 植入后获益小。即便是左心室导线植入在透视下确定的理想位点,不同患者对CRT 治疗的反应存在很大差异。因为透视不能了解实际控制患者对左心室起搏反应的心肌细胞的情况,因此透视结果判断预后不可靠不足为奇。起搏导线置于左心室最晚“激动”的节段可改善患者对CRT 治疗的反应这一概念已经形成。STARTER 研究显示,左心室导线安置在较晚激动的节段死亡风险及心力衰竭住院率降低。然而,仅有30％的患者左心室导线确切位于较晚激动的节段。另外,可能有瘢痕的节段被算作缺失数据。因此,我们不能确定CRT 治疗反应率提高是避开瘢痕所致还是纠正了晚激动节段所致。起搏的左心室心肌节段的存活情况影响再同步治疗的预后。与有活力的心肌部位起搏相比,瘢痕部位起搏的患者对CRT 治疗反应差。透壁瘢痕及瘢痕密度增加也预示着再同步治疗预后不佳。应用CMR 避开瘢痕可能可以提高CRT 的反应率,但是这一方法还没有在大规模患者中加以验证。

6.8  多位点左心室起搏:多极左心室导线的优点在于可避免膈神经刺激、获得多种左心室起搏向量,在植入中以及植入后能够到达存活的和/ 或最晚激动的心肌。多极左心室导线的研究大体支持这一概念,但需要进一步研究确定多极导线是否可改善CRT 患者预后。尽管多极左心室导线是“游戏规则制定者”,以及仅仅是因为植入者的喜好,可能使得传统导线被废弃。

6.9  左心室心内膜起搏:动物模型中,与心外膜起搏相比,左心室心内膜起搏产生更快速地除极及可能更有效的再同步治疗。在患者中,左心室内膜起搏改善再同步治疗及左心室收缩功能,但未显示出生存获益。穿间隔/ 跨二尖瓣及经心间左心室心内膜起搏仍旧是实验性的。WiSE-CRT ( Wireless StimulationEndocardially for CRT) 研究在近期证实应用基于超声的无导线技术进行心内膜起搏实现再同步治疗的可行性。

7  结论

在过去的20 年间,大量临床试验充分证明了传导系统障碍导致左心室功能受损这一概念,以及CRT 治疗的临床有效性。目前CRT 治疗已经发展为与药物治疗一样重要的适用于部分心力衰竭患者的新的治疗方法。目前我们应该努力增加CRT 的临床应用,依据指南提高CRT 疗效,造福更多的心力衰竭患者。                                              

图1　我国近10 年心脏再同步治疗应用情况