他汀不合理用药致横纹肌溶解综合征及文献复习
2015-06-09 12:11
[摘要] 他汀类药物在动脉粥样硬化疾病的治疗和预防中得到广泛的应用，但需要注意肌病的风险。在1例合并慢性肾脏病的高龄女性急性冠脉综合征患者，由于将辛伐他汀剂量加倍，导致横纹肌溶解综合征，停药并应用血液滤过治疗后病情得到缓解。其发病机制可能与他汀类药物引起异戊二烯缺乏或辅酶Q10合成抑制有关。在慢性肾脏病时他汀类药物容易在体内蓄积。
[关键词] 他汀；横纹肌溶解综合征；动脉粥样硬化
Irrational use of statin induced rhabdomyolysis and literature review Li Hui, Wang Fang. Department of Cardiology, Beijing Hospital, Beijing, 100730 China
[Abstract] Statins are widely used for prevention and treatment of atherosclerosis disease, constant vigilance is necessary in order to avoid myopathy. In an old female acute coronary syndrome patient with chronic kidney disease，rhabdomyolysis occured due to double dose of simvastatin for heart disease, she recovered after drug discontinuance and hemofiltration. The mechanism may be statin-induced isoprenoid or ubiquinon deficiency. In chronic kidney disease, statins tend to accumulate.
[Key words] statin, rhabdomyolysis, atherosclerosis
动脉粥样硬化疾病的发生率及检出率逐年增加，卫生部2006年全国第三次居民死亡原因抽样调查结果显示，心脑血管疾病已经是引起国人死亡的首要原因，占总体死亡率超过50%。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，在心脑血管疾病的预防和治疗中发挥了重要的作用，除了降脂作用以外，还发现具有稳定斑块、抗血栓形成、抗炎症、抗氧化、免疫调节等多重治疗效果[1]，在临床工作中得到了广泛的应用。但是在用药过程中需要注意患者的基础状况，合并用药，以及临床症状的变化，以下是1例不合理用药导致严重不良反应的病例。
1 临床资料
1.1 病例资料
患者女性，79岁，因“间断胸痛4年余，加重伴憋气4月余，肌肉酸痛20余天”就诊。患者4年前诊断为冠心病，予药物保守治疗。1月前出现胸痛加重，诊断为急性心肌梗死，冠脉造影检查提示左主干+三支血管病变，左主干开口90%狭窄，前降支近中段75-90%狭窄，可见至右冠侧支循环形成，第一钝缘支90%狭窄，右冠近段100%闭塞。患者冠脉病变严重，不适合行介入治疗，本人也拒绝外科搭桥治疗。予阿司匹林氯吡格雷抗血小板、辛伐他汀降脂、螺内酯利尿等治疗，为强化降脂治疗，住院期间将辛伐他汀从20mg每日加量至40mg每日。20余天前出现憋气，乏力伴肌肉酸痛。既往史：高血压病、慢性肾脏病（CKD 4期）、血脂异常。入院查体：Bp 84/60mmHg（1mmHg=0.133kpa），双肺少许湿罗音。心率80次/分，心律齐，心界左大，胸骨左缘3-4肋间3/6级收缩期杂音，腹平软，双下肢无明显浮肿。化验检查：CK-MB 60.1ng/ml，肌钙蛋白I 0.355ng/ml，肌红蛋白>1000ng/ml，肌酸肌酶2145U/L，肌酐245umol/L，尿素氮 24.31mmol/L。
1.2 诊治经过
患者入院后考虑存在横纹肌溶解综合征，停用辛伐他汀治疗。心功能很差不能耐受大量补液治疗，根据出入量每日补液约2000ml，同时适当利尿治疗，多巴胺维持血压并改善肾灌注治疗。但仍反复发作急性左心衰，尿量进行性减少，对呋塞米、托拉塞米等利尿剂反应差。入院第4天肌酐升至337umol/L，血钾5.1mmol/L，行床旁血液滤过治疗，共进行3次。此后尿量逐渐恢复，心衰症状缓解，停用血滤后肌酐仍保持在250umol/L左右，尿量每天1700ml左右，第8天病情平稳出院。
2 讨论
2.1 横纹肌溶解综合征（RM）
任何原因引起的大量肌肉损伤或缺血，均能导致RM的发生。当肌肉组织细胞膜完整性受到破坏时，包括肌红蛋白、肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶等酶类及电解质、小分子蛋白在短时期内大量释放入血，这常常导致严重的代谢紊乱和急性肾功能衰竭[2]。
其病因包括外伤性RM和非外伤性RM两大类，目前发现大部分RM为非外伤性，其发病原因亦多种多样，包括缺血、感染、药物、毒物、先天性酶缺乏、免疫性疾病（多发性肌炎和皮肌炎）、电解质紊乱和内分泌代谢紊乱等。
我们这个患者在他汀剂量加倍后，很快出现肌肉酸痛、乏力，实验室检查肌红蛋白、CK明显升高，病程中出现急性肾功能衰竭，符合RM的诊断，并且在停药、血液净化治疗后肾脏功能恢复至初始水平。
2.2 他汀类药物引起RM的机制及危险因素
他汀类药物引起肌病的范围很广，包括肌痛、肌炎、RM和无症状CK的升高，应用他汀后CK超过正常上限10倍时,需要考虑RM的发生[3]。到目前为止，他汀引起肌肉损伤的具体机制还不是十分清楚，可能是多种机制共同发挥作用。目前的主要观点包括类异戊二烯缺乏、辅酶Q10合成抑制、钙离子代谢异常、自身免疫因素等，讨论最多的是前两种机制。
他汀类药物主要是通过抑制HMG-CoA还原酶活性来发挥作用，类异戊二烯是HMG-CoA还原酶的下游产物，是脂质修饰过程中重要的成分，其缺乏可引起细胞内肌纤维空泡化，细胞器变性，从而影响肌肉组织的细胞结构，并引起细胞的凋亡[4]。
辅酶Q10也是HMG-CoA还原酶的下游产物，是细胞内能量代谢过程中的重要参与成分，是线粒体内活性酶的重要组成成分。他汀可导致细胞内辅酶Q10的缺乏，从而降低线粒体的活性，导致临床肌病的发生[5]。
发生RM的危险因素主要包括高龄、女性、低体重、合并肾脏或肝脏疾病、联合应用多种药物（通过细胞色素P450代谢药物）、甲状腺功能减低、大量运动、酗酒、感染等。同时肌病发生的风险与他汀的剂量明显相关，辛伐他汀20、40、80mg发生肌病的几率分别为0.02、0.08和0.53%[6]。一项包含4个大型临床研究的荟萃分析显示，在冠心病患者中应用大剂量他汀强化治疗相比常规治疗，发生RM的风险为10倍[7]。这个病人已同时合并以上多种危险因素，在这种情况下将辛伐他汀剂量加倍，导致了严重的药物不良反应。
在慢性肾脏病的患者，尤其在CKD 3-5期时他汀类药物容易蓄积出现不良反应，因此欧洲血脂指南推荐使用不经过或较少经过肾脏代谢的他汀类药物，如氟伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀等[8]。
3结论
他汀类药物是动脉粥样硬化疾病治疗的一线用药，临床上处方量极大，总体上是非常安全的。但是应该结合患者具体情况，选用合适的他汀类药物，合理的剂量，对于高风险患者应注意询问肌肉症状，密切监测CK和肝酶，以避免严重不良反应的发生。
参考文献
[1] Alexios S Antonopoulos, Marios Margaritis, Regent Lee, et al. Statins as Anti-Inflammatory Agents in Atherogenesis: Molecular Mechanisms and Lessons from the Recent Clinical Trials [J]. Curr Pharm Des, 2012 April,18(11): 1519–1530.
[2] 张文,陈楠,陈晓农,等.横纹肌溶解综合征致急性肾衰竭23例诊治分析 [J].中华危重病急救医学, 2003,15(2):73-76.
[3] Abd TT, Jacobson TA. Statin-induced myopathy: a review and update [J]. Expert Opin Drug Saf, 2011 May,10(3):373-87.
[4] Vaklavas C, Chatzizisis YS, Ziakas A, et al. Molecular basis of statin-associated myopathy [J]. Atherosclerosis, 2009,202(1):18.
[5] PäiväH, ThelenKM, VanCosterR, et al. High-dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: a randomized controlled trial [J]. Clin Pharmacol Ther, 2005,78:60-8.
[6] Joy TR, Hegele RA. Narrative review: statin-related myopathy [J]. Ann Intern Med, 2009,150(12):858.
[7] Silva M, Matthews ML, Jarvis C, et al. Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy [J]. Clin Ther, 2007,29(2):253-60.
[8] ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias [J]. European Heart Journal, 2011, 32, 1769–1818.
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[关键词] 他汀；横纹肌溶解综合征；动脉粥样硬化
Irrational use of statin induced rhabdomyolysis and literature review Li Hui, Wang Fang. Department of Cardiology, Beijing Hospital, Beijing, 100730 China
[Abstract] Statins are widely used for prevention and treatment of atherosclerosis disease, constant vigilance is necessary in order to avoid myopathy. In an old female acute coronary syndrome patient with chronic kidney disease，rhabdomyolysis occured due to double dose of simvastatin for heart disease, she recovered after drug discontinuance and hemofiltration. The mechanism may be statin-induced isoprenoid or ubiquinon deficiency. In chronic kidney disease, statins tend to accumulate.
[Key words] statin, rhabdomyolysis, atherosclerosis
动脉粥样硬化疾病的发生率及检出率逐年增加，卫生部2006年全国第三次居民死亡原因抽样调查结果显示，心脑血管疾病已经是引起国人死亡的首要原因，占总体死亡率超过50%。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，在心脑血管疾病的预防和治疗中发挥了重要的作用，除了降脂作用以外，还发现具有稳定斑块、抗血栓形成、抗炎症、抗氧化、免疫调节等多重治疗效果[1]，在临床工作中得到了广泛的应用。但是在用药过程中需要注意患者的基础状况，合并用药，以及临床症状的变化，以下是1例不合理用药导致严重不良反应的病例。
1 临床资料
1.1 病例资料
患者女性，79岁，因“间断胸痛4年余，加重伴憋气4月余，肌肉酸痛20余天”就诊。患者4年前诊断为冠心病，予药物保守治疗。1月前出现胸痛加重，诊断为急性心肌梗死，冠脉造影检查提示左主干+三支血管病变，左主干开口90%狭窄，前降支近中段75-90%狭窄，可见至右冠侧支循环形成，第一钝缘支90%狭窄，右冠近段100%闭塞。患者冠脉病变严重，不适合行介入治疗，本人也拒绝外科搭桥治疗。予阿司匹林氯吡格雷抗血小板、辛伐他汀降脂、螺内酯利尿等治疗，为强化降脂治疗，住院期间将辛伐他汀从20mg每日加量至40mg每日。20余天前出现憋气，乏力伴肌肉酸痛。既往史：高血压病、慢性肾脏病（CKD 4期）、血脂异常。入院查体：Bp 84/60mmHg（1mmHg=0.133kpa），双肺少许湿罗音。心率80次/分，心律齐，心界左大，胸骨左缘3-4肋间3/6级收缩期杂音，腹平软，双下肢无明显浮肿。化验检查：CK-MB 60.1ng/ml，肌钙蛋白I 0.355ng/ml，肌红蛋白>1000ng/ml，肌酸肌酶2145U/L，肌酐245umol/L，尿素氮 24.31mmol/L。
1.2 诊治经过
患者入院后考虑存在横纹肌溶解综合征，停用辛伐他汀治疗。心功能很差不能耐受大量补液治疗，根据出入量每日补液约2000ml，同时适当利尿治疗，多巴胺维持血压并改善肾灌注治疗。但仍反复发作急性左心衰，尿量进行性减少，对呋塞米、托拉塞米等利尿剂反应差。入院第4天肌酐升至337umol/L，血钾5.1mmol/L，行床旁血液滤过治疗，共进行3次。此后尿量逐渐恢复，心衰症状缓解，停用血滤后肌酐仍保持在250umol/L左右，尿量每天1700ml左右，第8天病情平稳出院。
2 讨论
2.1 横纹肌溶解综合征（RM）
任何原因引起的大量肌肉损伤或缺血，均能导致RM的发生。当肌肉组织细胞膜完整性受到破坏时，包括肌红蛋白、肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶等酶类及电解质、小分子蛋白在短时期内大量释放入血，这常常导致严重的代谢紊乱和急性肾功能衰竭[2]。
其病因包括外伤性RM和非外伤性RM两大类，目前发现大部分RM为非外伤性，其发病原因亦多种多样，包括缺血、感染、药物、毒物、先天性酶缺乏、免疫性疾病（多发性肌炎和皮肌炎）、电解质紊乱和内分泌代谢紊乱等。
我们这个患者在他汀剂量加倍后，很快出现肌肉酸痛、乏力，实验室检查肌红蛋白、CK明显升高，病程中出现急性肾功能衰竭，符合RM的诊断，并且在停药、血液净化治疗后肾脏功能恢复至初始水平。
2.2 他汀类药物引起RM的机制及危险因素
他汀类药物引起肌病的范围很广，包括肌痛、肌炎、RM和无症状CK的升高，应用他汀后CK超过正常上限10倍时,需要考虑RM的发生[3]。到目前为止，他汀引起肌肉损伤的具体机制还不是十分清楚，可能是多种机制共同发挥作用。目前的主要观点包括类异戊二烯缺乏、辅酶Q10合成抑制、钙离子代谢异常、自身免疫因素等，讨论最多的是前两种机制。
他汀类药物主要是通过抑制HMG-CoA还原酶活性来发挥作用，类异戊二烯是HMG-CoA还原酶的下游产物，是脂质修饰过程中重要的成分，其缺乏可引起细胞内肌纤维空泡化，细胞器变性，从而影响肌肉组织的细胞结构，并引起细胞的凋亡[4]。
辅酶Q10也是HMG-CoA还原酶的下游产物，是细胞内能量代谢过程中的重要参与成分，是线粒体内活性酶的重要组成成分。他汀可导致细胞内辅酶Q10的缺乏，从而降低线粒体的活性，导致临床肌病的发生[5]。
发生RM的危险因素主要包括高龄、女性、低体重、合并肾脏或肝脏疾病、联合应用多种药物（通过细胞色素P450代谢药物）、甲状腺功能减低、大量运动、酗酒、感染等。同时肌病发生的风险与他汀的剂量明显相关，辛伐他汀20、40、80mg发生肌病的几率分别为0.02、0.08和0.53%[6]。一项包含4个大型临床研究的荟萃分析显示，在冠心病患者中应用大剂量他汀强化治疗相比常规治疗，发生RM的风险为10倍[7]。这个病人已同时合并以上多种危险因素，在这种情况下将辛伐他汀剂量加倍，导致了严重的药物不良反应。
在慢性肾脏病的患者，尤其在CKD 3-5期时他汀类药物容易蓄积出现不良反应，因此欧洲血脂指南推荐使用不经过或较少经过肾脏代谢的他汀类药物，如氟伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀等[8]。
3结论
他汀类药物是动脉粥样硬化疾病治疗的一线用药，临床上处方量极大，总体上是非常安全的。但是应该结合患者具体情况，选用合适的他汀类药物，合理的剂量，对于高风险患者应注意询问肌肉症状，密切监测CK和肝酶，以避免严重不良反应的发生。
参考文献
[1] Alexios S Antonopoulos, Marios Margaritis, Regent Lee, et al. Statins as Anti-Inflammatory Agents in Atherogenesis: Molecular Mechanisms and Lessons from the Recent Clinical Trials [J]. Curr Pharm Des, 2012 April,18(11): 1519–1530.
[2] 张文,陈楠,陈晓农,等.横纹肌溶解综合征致急性肾衰竭23例诊治分析 [J].中华危重病急救医学, 2003,15(2):73-76.
[3] Abd TT, Jacobson TA. Statin-induced myopathy: a review and update [J]. Expert Opin Drug Saf, 2011 May,10(3):373-87.
[4] Vaklavas C, Chatzizisis YS, Ziakas A, et al. Molecular basis of statin-associated myopathy [J]. Atherosclerosis, 2009,202(1):18.
[5] PäiväH, ThelenKM, VanCosterR, et al. High-dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: a randomized controlled trial [J]. Clin Pharmacol Ther, 2005,78:60-8.
[6] Joy TR, Hegele RA. Narrative review: statin-related myopathy [J]. Ann Intern Med, 2009,150(12):858.
[7] Silva M, Matthews ML, Jarvis C, et al. Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy [J]. Clin Ther, 2007,29(2):253-60.
[8] ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias [J]. European Heart Journal, 2011, 32, 1769–1818.