未来心衰治疗的探索
2015-06-04 09:35
心力衰竭（简称心衰）是各种心脏疾病的终末阶段，是21世纪心血管疾病面临的发病高峰。心衰的病理生理研究与治疗学研究共同发展，建立了心衰治疗包括针对水钠潴留的利尿剂、针对血流动力学异常的血管扩张剂和针对神经-内分泌异常激活的神经激素拮抗剂等治疗方法，改善了心衰症状的控制，尤其是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂的治疗，降低了心衰死亡率和再住院率。近十余年来，心衰的病理生理机制进一步探索，新的治疗方法被发现，为未来心衰治疗展现了新希望。
1 心衰神经激素拮抗剂的临床研究进展
1.1 PARADIGM研究-LCZ696有望成为心衰治疗的基石
近30年来，心衰治疗引入ACEI、β受体阻滞剂、ARB和醛固酮受体拮抗剂，射血分数降低性心衰（HFrEF）的治疗大大改观，降低了心衰死亡率和心衰住院率。神经激素拮抗剂是否达到终结？
2014年心衰领域最大的进展是PARADIGM试验[ 1 ]。该试验采用了新型的药物LCZ696由血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体药物AHU377的分子基团组成，纳入8442例HFrEF患者，分别使用LCZ696 200mg bid和依那普利10mg bid进行治疗。因为LCZ696有极好的疗效，试验被提前终止，与依那普利相比，LCZ696明显地降低主要终点20%（P = 0.0000002），心血管死亡风险降低20%（P = 0.00004），全因死亡风险降低16%（P<0.0001），该药耐受性好，血管性水肿无增加。使用ACEI和脑啡肽酶抑制剂奥马曲拉联合用药治疗，最担心的就是血管性水肿增加；LCZ696组症状性低血压病例较多，肾功能恶化病例较少。笔者认为从LCZ696化合物的药理作用分析，缬沙坦将药物分子靶向定位于AT1受体发布的心血管组织，除了缬沙坦阻止血管紧张素Ⅱ的作用，脑啡肽酶抑制剂让心血管局部组织发挥利钠肽的作用，表现出多种神经激素的调节效应，发挥更好的心血管保护作用。 自从1987年CONSENSUS试验发布结果后，LCZ696成为第一种被证明疗效优于依那普利的药物，LCZ696有望成为心衰治疗的基石。
1.2 β受体阻滞剂治疗HFrEF和房颤患者的疗效
心衰和房颤是21世纪的两大“新流行病”，而且二者常常并存。β受体阻滞剂作为射血分数下降（HFrEF）心衰治疗的中流砥柱，但其用于合并房颤的患者中是否同样安全和有效？Kotecha等[ 2 ]收集了10项随机对照试验（在HFrEF中比较β受体阻滞剂和安慰剂的差异）的病例数据，包括全因死亡率数据。这些试验每项至少包含300名患者，随访时间均≥6个月。研究最终纳入了18254名患者，其中13946人在研究最初为窦性心律，3066人伴有房颤。在1.5年平均随访后，窦律组患者的死亡率为16%，房颤组为21%。研究人员根据使用β受体阻滞剂和安慰剂重新分析死亡率，窦律组中使用β受体阻滞剂的患者其全因死亡率较使用安慰剂者显著降低了27%。相比之下，房颤组患者接受β受体阻滞剂治疗均未使患者死亡率下降。尽管荟萃资料存在局限性，至少说明β受体阻滞剂治疗窦性心律的心衰患者更为适合。
1.3 螺内酯对HFpEF患者是否同样有效
盐皮质激素受体阻滞剂在改善心力衰竭伴左心室射血分数降低的患者预后方面起着重要作用。Bertram Pitt等人[ 3 ]研究了醛固酮拮抗剂（螺内酯）在左室射血分数保留心衰患者中的治疗作用，研究者随机双盲选取了3445例患者，入组标准为存在心衰症状且左心室射血分数（EF）大于45%，两组分别接受螺内酯或安慰剂治疗，主要终点事件包括心血管因素引起的死亡、心脏骤停及因心衰入院，平均随访3.3年。两组的主要终点事件分别为螺内酯组1722人出现320例，比例为18.6%；安慰剂组为1723人出现351例，20.4%，螺内酯组仅在“因心衰入院”这一项显著低于安慰剂组，而螺内酯患者全因死亡及其他因素入院并未明显降低。在使用螺内酯时应注意观察患者的血钾及血清肌酐情况。
2. 心衰神经调节的新技术
心脏再同步治疗可降低心衰住院率和死亡率。近年来，随着自主神经功能在心衰发病中的作用受到关注，迷走神经刺激作为一种重要的干预手段。Faiez Zannad等[ 4 ]进行了NECTAR-HF研究，评估单纯迷走神经刺激对于左室射血分数下降的心衰患者，能否延缓心脏重构和增强心脏功能。在预试验[ 5 ]中纳入32例患者，结果显示迷走神经刺激能够改进左心室重构和左心室功能，并改善NYHA分级和6分钟步行测试结果。在3期临床试验中[ 4 ]，研究者按照2:1的比例将96例患者随机分配到迷走神经刺激组或假手术组，结果显示术后随访6个月发现，迷走神经刺激治疗患者的LVESD变化与对照组变化为无显著差异；左室舒张末期内径，左室收缩末期容积，左室舒张末容积，左室射血分数，峰值V02，脑利钠肽水平以及超声心动图参数没有表现出优势，但生活质量（使用明尼苏达心力衰竭问卷[MLHFQ]评估）和NYHA心功能分级却得到了明显改善。研究者认为该研究很难做到盲法，治疗组中的一些患者能够猜到他们接受了迷走神经刺激。
3. 心衰治疗的未来探索
3.1 干细胞治疗
目前应用于治疗心衰及心肌梗死的成体干细胞主要包括骨髓干细胞（bone marrow stem cell，BMC）、间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）和心脏干细胞（cardiac stem cell，CSC）。2001年3月30日，首例利用骨髓单个核干细胞经冠脉移植治疗急性心肌梗死后的左室功能障碍。Bodo-Eckehard Strauer等[ 6 ]对缺血性心肌病患者(n = 391，LVEF≤35%)给药BMC治疗，191个患者(平均NYHA分级3.22)行冠状动脉内骨髓干细胞(BMC)治疗；对照组(平均NYHA分级3.06) 200例， BMC治疗3个月到5年之后，BMC患者血流动力学 (如：LVEF、心脏指数)、运动耐力、摄氧和心室收缩力均明显改善。与对照组相比，接受BMC治疗的心衰患者死亡率明显减低，这些有益效果是在心衰标准治疗基础上给予BMC获得的。
Anders Bruun Mathiasen等[ 7 ]研究纳入59例未经选择的严重缺血性心力衰竭患者（65.5±8.77岁，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，射血分数28.1%±8.8%），将自体骨髓间充质干细胞（MSC）移植至心脏的作用，以2∶1比例随机分至MSC组（39例）和安慰剂组（20例）。采用磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）检测相关指标。6个月随访时的主要终点：MSC组左心室收缩期末容积减少，而且射血分数、每搏输出量和收缩期末心肌重量也显著改善；MSC组患者的瘢痕组织重量减少，安慰剂组无改变，但两组之间差异未达统计学意义。组内NYHA心功能分级、6分钟步行试验和堪萨斯城心肌病调查问卷均显著改善，但组间无差异。心衰的干细胞治疗仍然需要探索。
3.2 免疫调节治疗
急性心肌梗死(AMI)和急性病毒性心肌炎(AVMC)患者体内存在Th1/Th2/Th17细胞功能失衡；至慢性心力衰竭阶段Treg细胞数目下降，抑制炎症反应功能降低。实验研究证明IL-17促进AVMC小鼠病毒复制和体液免疫应答，加重AMI心肌缺血再灌注损伤。在先前的研究中[ 8 ]，我们提出了心衰的免疫发病机制，为心衰免疫调节治疗提供了新的理论依据。
通过对心血管药物免疫调节作用的研究，我们发现他汀类药物治疗AMI患者可以调节T细胞亚群功能失衡，表现为降低Th1细胞比例和升高Treg细胞比例并增强其功能[ 9 ]。离体研究发现他汀类药物主要通过抑制HMG-CoA还原酶路径调节T细胞亚群的的失衡，他汀类药物增加Treg细胞比例的机制与其激活CD4+CD25-T细胞内ERK和PI3K-Akt-mTOR通路，从而促进CD4+CD25-T细胞转化成Treg细胞相关[ 10 ]。在心肌梗死大鼠模型中，我们发现他汀类药物治疗显著改善大鼠心功能，减少梗死区健存心肌细胞和非梗死区心肌细胞致炎细胞因子表达（TNF-α、IL-1β等）和增加抗炎细胞因子表达IL-10、TGF-β），有利于心肌梗死后心肌修复和改善心室重构，其机制与抑制p38MAPK活性有关[ 11 ]。
国外学者发现RAS抑制剂包括ACEI和ARB具有免疫调节作用。卡托普利减少AMI大鼠心脏TNF-α和IL-6表达，显著改善梗死后大鼠的存活率、心功能和心脏重构[12]。 ARB, 厄贝沙坦和奥美沙坦减少TNF-α、IL-1和IL-6在AMI后心肌表达和预防梗死后心功能不全[13,14]。我们发现β受体阻滞剂治疗AMI大鼠可以显著改善大鼠心功能，抑制梗死大鼠心肌细胞促炎细胞因子（TNF－α、IL-6、IL-1β等）表达和升高抗炎细胞因子IL-10表达，同时减少MMP2和MMP9的活性，并减轻心肌纤维化[12 ]。中药芪苈强心灌胃治疗可以显著减少AMI大鼠心肌组织TNF－α并增加IL-10的表达，同时显著改善AMI大鼠心功能[ 13 ]。
根据他汀类药物、ACEI、ARB、β受体阻滞剂和芪苈强心等药物治疗心肌梗死后心衰具有免疫调节作用，我们提出心衰免疫发病机制和治疗策略的全新理念，对心衰治疗学研究具有重要指导意义。
3.3 基因治疗
在心衰领域的基因治疗，经冠状动脉注射导入AAV1/肌质网Ca2+ ATPase 2a （SERCA2a）基因治疗重度心衰的二期随机、双盲、安慰剂对照研究——CUPID试验[ 14 ]，该试验纳入39例晚期心衰患者，随访3年，高剂量组预设的复发性心血管事件（心肌梗死、心衰恶化、心衰住院、安装心室辅助装置、心脏移植及死亡）降低了82%（P=0.048），未发现安全性问题。Wahlquist等[ 15 ]试图通过了解miRNAs与信使RNA编码肌质网钙吸收泵SERCA2a之间的相互作用，确认心肌抑制细胞内钙处理的miRNAs，MicroRNA-25在体外能有效地延缓心肌细胞内钙吸收动力，在心衰患者中能够上调心肌细胞内钙吸收动力。有趣的是，给小鼠模型注射反义寡核苷酸（antagomiR）以对抗miR-25能显著阻止心衰进展。
心衰治疗需要探索，心衰新发病机制的认识将为心衰治疗学研究提供新的靶点，新的治疗技术将为心衰治疗学提供新的方法。心衰更需要早期防治，将心血管病防治战线前移，降低心衰发病率和死亡率是未来的探索与追求。
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1 心衰神经激素拮抗剂的临床研究进展
1.1 PARADIGM研究-LCZ696有望成为心衰治疗的基石
近30年来，心衰治疗引入ACEI、β受体阻滞剂、ARB和醛固酮受体拮抗剂，射血分数降低性心衰（HFrEF）的治疗大大改观，降低了心衰死亡率和心衰住院率。神经激素拮抗剂是否达到终结？
2014年心衰领域最大的进展是PARADIGM试验[ 1 ]。该试验采用了新型的药物LCZ696由血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体药物AHU377的分子基团组成，纳入8442例HFrEF患者，分别使用LCZ696 200mg bid和依那普利10mg bid进行治疗。因为LCZ696有极好的疗效，试验被提前终止，与依那普利相比，LCZ696明显地降低主要终点20%（P = 0.0000002），心血管死亡风险降低20%（P = 0.00004），全因死亡风险降低16%（P<0.0001），该药耐受性好，血管性水肿无增加。使用ACEI和脑啡肽酶抑制剂奥马曲拉联合用药治疗，最担心的就是血管性水肿增加；LCZ696组症状性低血压病例较多，肾功能恶化病例较少。笔者认为从LCZ696化合物的药理作用分析，缬沙坦将药物分子靶向定位于AT1受体发布的心血管组织，除了缬沙坦阻止血管紧张素Ⅱ的作用，脑啡肽酶抑制剂让心血管局部组织发挥利钠肽的作用，表现出多种神经激素的调节效应，发挥更好的心血管保护作用。 自从1987年CONSENSUS试验发布结果后，LCZ696成为第一种被证明疗效优于依那普利的药物，LCZ696有望成为心衰治疗的基石。
1.2 β受体阻滞剂治疗HFrEF和房颤患者的疗效
心衰和房颤是21世纪的两大“新流行病”，而且二者常常并存。β受体阻滞剂作为射血分数下降（HFrEF）心衰治疗的中流砥柱，但其用于合并房颤的患者中是否同样安全和有效？Kotecha等[ 2 ]收集了10项随机对照试验（在HFrEF中比较β受体阻滞剂和安慰剂的差异）的病例数据，包括全因死亡率数据。这些试验每项至少包含300名患者，随访时间均≥6个月。研究最终纳入了18254名患者，其中13946人在研究最初为窦性心律，3066人伴有房颤。在1.5年平均随访后，窦律组患者的死亡率为16%，房颤组为21%。研究人员根据使用β受体阻滞剂和安慰剂重新分析死亡率，窦律组中使用β受体阻滞剂的患者其全因死亡率较使用安慰剂者显著降低了27%。相比之下，房颤组患者接受β受体阻滞剂治疗均未使患者死亡率下降。尽管荟萃资料存在局限性，至少说明β受体阻滞剂治疗窦性心律的心衰患者更为适合。
1.3 螺内酯对HFpEF患者是否同样有效
盐皮质激素受体阻滞剂在改善心力衰竭伴左心室射血分数降低的患者预后方面起着重要作用。Bertram Pitt等人[ 3 ]研究了醛固酮拮抗剂（螺内酯）在左室射血分数保留心衰患者中的治疗作用，研究者随机双盲选取了3445例患者，入组标准为存在心衰症状且左心室射血分数（EF）大于45%，两组分别接受螺内酯或安慰剂治疗，主要终点事件包括心血管因素引起的死亡、心脏骤停及因心衰入院，平均随访3.3年。两组的主要终点事件分别为螺内酯组1722人出现320例，比例为18.6%；安慰剂组为1723人出现351例，20.4%，螺内酯组仅在“因心衰入院”这一项显著低于安慰剂组，而螺内酯患者全因死亡及其他因素入院并未明显降低。在使用螺内酯时应注意观察患者的血钾及血清肌酐情况。
2. 心衰神经调节的新技术
心脏再同步治疗可降低心衰住院率和死亡率。近年来，随着自主神经功能在心衰发病中的作用受到关注，迷走神经刺激作为一种重要的干预手段。Faiez Zannad等[ 4 ]进行了NECTAR-HF研究，评估单纯迷走神经刺激对于左室射血分数下降的心衰患者，能否延缓心脏重构和增强心脏功能。在预试验[ 5 ]中纳入32例患者，结果显示迷走神经刺激能够改进左心室重构和左心室功能，并改善NYHA分级和6分钟步行测试结果。在3期临床试验中[ 4 ]，研究者按照2:1的比例将96例患者随机分配到迷走神经刺激组或假手术组，结果显示术后随访6个月发现，迷走神经刺激治疗患者的LVESD变化与对照组变化为无显著差异；左室舒张末期内径，左室收缩末期容积，左室舒张末容积，左室射血分数，峰值V02，脑利钠肽水平以及超声心动图参数没有表现出优势，但生活质量（使用明尼苏达心力衰竭问卷[MLHFQ]评估）和NYHA心功能分级却得到了明显改善。研究者认为该研究很难做到盲法，治疗组中的一些患者能够猜到他们接受了迷走神经刺激。
3. 心衰治疗的未来探索
3.1 干细胞治疗
目前应用于治疗心衰及心肌梗死的成体干细胞主要包括骨髓干细胞（bone marrow stem cell，BMC）、间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）和心脏干细胞（cardiac stem cell，CSC）。2001年3月30日，首例利用骨髓单个核干细胞经冠脉移植治疗急性心肌梗死后的左室功能障碍。Bodo-Eckehard Strauer等[ 6 ]对缺血性心肌病患者(n = 391，LVEF≤35%)给药BMC治疗，191个患者(平均NYHA分级3.22)行冠状动脉内骨髓干细胞(BMC)治疗；对照组(平均NYHA分级3.06) 200例， BMC治疗3个月到5年之后，BMC患者血流动力学 (如：LVEF、心脏指数)、运动耐力、摄氧和心室收缩力均明显改善。与对照组相比，接受BMC治疗的心衰患者死亡率明显减低，这些有益效果是在心衰标准治疗基础上给予BMC获得的。
Anders Bruun Mathiasen等[ 7 ]研究纳入59例未经选择的严重缺血性心力衰竭患者（65.5±8.77岁，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，射血分数28.1%±8.8%），将自体骨髓间充质干细胞（MSC）移植至心脏的作用，以2∶1比例随机分至MSC组（39例）和安慰剂组（20例）。采用磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）检测相关指标。6个月随访时的主要终点：MSC组左心室收缩期末容积减少，而且射血分数、每搏输出量和收缩期末心肌重量也显著改善；MSC组患者的瘢痕组织重量减少，安慰剂组无改变，但两组之间差异未达统计学意义。组内NYHA心功能分级、6分钟步行试验和堪萨斯城心肌病调查问卷均显著改善，但组间无差异。心衰的干细胞治疗仍然需要探索。
3.2 免疫调节治疗
急性心肌梗死(AMI)和急性病毒性心肌炎(AVMC)患者体内存在Th1/Th2/Th17细胞功能失衡；至慢性心力衰竭阶段Treg细胞数目下降，抑制炎症反应功能降低。实验研究证明IL-17促进AVMC小鼠病毒复制和体液免疫应答，加重AMI心肌缺血再灌注损伤。在先前的研究中[ 8 ]，我们提出了心衰的免疫发病机制，为心衰免疫调节治疗提供了新的理论依据。
通过对心血管药物免疫调节作用的研究，我们发现他汀类药物治疗AMI患者可以调节T细胞亚群功能失衡，表现为降低Th1细胞比例和升高Treg细胞比例并增强其功能[ 9 ]。离体研究发现他汀类药物主要通过抑制HMG-CoA还原酶路径调节T细胞亚群的的失衡，他汀类药物增加Treg细胞比例的机制与其激活CD4+CD25-T细胞内ERK和PI3K-Akt-mTOR通路，从而促进CD4+CD25-T细胞转化成Treg细胞相关[ 10 ]。在心肌梗死大鼠模型中，我们发现他汀类药物治疗显著改善大鼠心功能，减少梗死区健存心肌细胞和非梗死区心肌细胞致炎细胞因子表达（TNF-α、IL-1β等）和增加抗炎细胞因子表达IL-10、TGF-β），有利于心肌梗死后心肌修复和改善心室重构，其机制与抑制p38MAPK活性有关[ 11 ]。
国外学者发现RAS抑制剂包括ACEI和ARB具有免疫调节作用。卡托普利减少AMI大鼠心脏TNF-α和IL-6表达，显著改善梗死后大鼠的存活率、心功能和心脏重构[12]。 ARB, 厄贝沙坦和奥美沙坦减少TNF-α、IL-1和IL-6在AMI后心肌表达和预防梗死后心功能不全[13,14]。我们发现β受体阻滞剂治疗AMI大鼠可以显著改善大鼠心功能，抑制梗死大鼠心肌细胞促炎细胞因子（TNF－α、IL-6、IL-1β等）表达和升高抗炎细胞因子IL-10表达，同时减少MMP2和MMP9的活性，并减轻心肌纤维化[12 ]。中药芪苈强心灌胃治疗可以显著减少AMI大鼠心肌组织TNF－α并增加IL-10的表达，同时显著改善AMI大鼠心功能[ 13 ]。
根据他汀类药物、ACEI、ARB、β受体阻滞剂和芪苈强心等药物治疗心肌梗死后心衰具有免疫调节作用，我们提出心衰免疫发病机制和治疗策略的全新理念，对心衰治疗学研究具有重要指导意义。
3.3 基因治疗
在心衰领域的基因治疗，经冠状动脉注射导入AAV1/肌质网Ca2+ ATPase 2a （SERCA2a）基因治疗重度心衰的二期随机、双盲、安慰剂对照研究——CUPID试验[ 14 ]，该试验纳入39例晚期心衰患者，随访3年，高剂量组预设的复发性心血管事件（心肌梗死、心衰恶化、心衰住院、安装心室辅助装置、心脏移植及死亡）降低了82%（P=0.048），未发现安全性问题。Wahlquist等[ 15 ]试图通过了解miRNAs与信使RNA编码肌质网钙吸收泵SERCA2a之间的相互作用，确认心肌抑制细胞内钙处理的miRNAs，MicroRNA-25在体外能有效地延缓心肌细胞内钙吸收动力，在心衰患者中能够上调心肌细胞内钙吸收动力。有趣的是，给小鼠模型注射反义寡核苷酸（antagomiR）以对抗miR-25能显著阻止心衰进展。
心衰治疗需要探索，心衰新发病机制的认识将为心衰治疗学研究提供新的靶点，新的治疗技术将为心衰治疗学提供新的方法。心衰更需要早期防治，将心血管病防治战线前移，降低心衰发病率和死亡率是未来的探索与追求。