经皮/经导管左心耳封堵术（左心耳封堵术，Percutaneour/Transcatheter Left Atrial Appendage closure/occlusion，LAAC/O），是近年来发展的通过微创导管术封堵左心耳、以达到预防心房颤动（房颤）患者血栓栓塞的新技术。应用Watchman行左心耳封堵术已经完成10000例以上的人体植入，是当前左心耳封堵器械中循证医学证据最全的封堵器，并称为第一个经过美国食品药品监督管理（FDA）批准的左心耳封堵器。然而，自从Watchman第一个大型多中心随机对照研究PROTECT-AF研究自2005年12月开始纳入第1例患者到2015年3月最终获得FDA认可的过程，历时10年。其间，包括PROTECT-AF早期[1]、中期[2]及长期研究结果[3]，后续注册研究CAP[4]，补充研究ASAP[5]及更新研究PREVAIL[6]在内的PROTECT-AF系列临床研究构成了旨在评价Watchman左心耳封堵器有效性和安全性的严密逻辑网络，从而最终获得了美国（US，直译“我们”）FDA的“放心”。
一、Watchman封堵器简介
Watchman 是第二个也是当前使用最广的左心耳封堵器系统。该封堵器由Atritech公司研发，在2011年归属于美国Boston Scientific公司。目前广泛使用的第二代封堵器包含一个自膨式的镍钛合金笼架（图1.A），上面有10个可以活动的固定锚，将封堵器牢固的固定到左心耳壁上。封堵器中间的50% 区域外覆盖一层160μm 聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）膜，这层膜可透过水，这样的设计既可以将栓子封堵于左心耳内，又可以促进愈合及内皮化。该封堵器的推送鞘为14F，内径12F，包含单弯、双弯（图1.B）及前向三种类型，双弯结构为最常用类型。推送鞘的顶端包含4个射线下可见的标记（图1.C）。第二代Watchman一共有21、24、27、30和33mm大小的5种型号，可以满足大部分左心耳尺寸。
Watchman封堵器系统在2005年获得“欧盟认证标记（CE Mark）”，2014年获得中国FDA批准，并在2015年3月成为第一个获得美国FDA认可的左心耳封堵器[7]。目前， Watchman封堵器已经被批准在全球超过75个国家及地区上市。
图1 左心耳封堵器系统（第二代）。
二、PROTECT-AF 研究设计
PROTECT-AF（Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic PROTECTion in Patients with AtrialFibrillation）研究是关于左心耳封堵术的第一个多中心、前瞻性、非劣效性的随机对照研究[8]。和既往的研究有很大不同：首先是既往研究都是非对照研究，和该研究是对比左心耳封堵术和华法林治疗的随机对照研究；其次，既往的研究入选的是抗凝禁忌或者是抗凝风险高的患者，而本研究入选的是可以耐受抗凝的普通患者。
本研究由Mayo医学中心牵头，入组患者拟以2：1方式分配到左心耳封堵术组（使用Watchman封堵器）及口服华法林组。入选标准包括：1.年龄≥18岁；2.各种类型的房颤（阵发、持续或永久）；3.可以耐受长期华法林抗凝；4.CHADS2≥1分。主要的有效终点是各种类型的卒中（出血或者缺血性卒中）、心血管死亡（限定为各种心血管死亡及无法解释的死亡）、体循环栓塞或有记录的TIA事件的复合终点。首要的安全终点为由临床事件委员会评定的任何威胁生命的出血事件，包括颅内出血、心包积液需要引流及胃肠道出血需要输血的事件。发生事件记录为事件数/100人·年随访。
整个研究随访时间持续5年，将在随机化以后45天，3、6、12、18、24、30、42、48和60个月接受随访，45天、6个月及12个月需要接受TEE检查，而18、30及42个月仅接受电话随访。华法林组患者仅接受华法林治疗，需保持INR在2-3之间。左心耳封堵术组患者接受Watchman植入后，接受45天的华法林抗凝治疗后需行TEE检查，若左心耳成功关闭，则停止华法林接受阿司匹林+氯吡格雷的双联抗血小板治疗6个月，此后服用阿司匹林终身。
三、PROTECT-AF 早期结果
PROTECT-AF中期研究随访结果发表在2009年的Lancet杂志上[1] ，该随机对照研究入选时间为2005年12月至2008年7月，共纳入美国和欧洲的59个研究中心的707例房颤患者，其中463例接受左心耳封堵术，244例接受华法林治疗。
这项PROTECT-AF的第一次报告提示纳入左心耳封堵术组的463人中，有449人尝试植入Watchman封堵器，其中408人成功植入，成功率91%。在45天的TEE随访中，有349人（86%，349/408）达到了左心耳成功封堵的标准（TEE评定残余分流直径<5mm）。华法林卒中INR处于达标范围（2-3）的时间为66%。
这项研究结果平均随访18个月，累积了人·年随访总的达到1065。研究结果表明，左心耳封堵术组在有效终点方面不劣于华法林（3.0/100人•年vs 4.9/100人•年），其95%可信区间为0.35-1.25，达到了研究设计99%的上限。而对比于真正成功接受左心耳封堵术而停用华法林的试验组患者和实际服用了华法林的对照组患者，有效性终点为1.9/100人•年vs 4.6/100人•年。至于安全性终点，左心耳封堵术组教华法林组升高（7.4/100人•年vs 4.4/100人•年）。该研究显示，左心耳封堵术的在有效性上令人满意，但安全性劣于华法林。
就预防缺血性卒中的效能来说，左心耳封堵术组（15件/694.6人·年）的发生率较华法林组（6件/372.3人·年）高。然而，左心耳封堵术组的15件中有6例的事件主要发生在围手术期，1例在术前发生，5例来自术中的空气栓塞。实际上度过围手术期后，左心耳封堵术组9人（1.3/100人·年)与华法林组6人（1.3/100人·年)相比没有差异。就主要安全性事件来说，左心耳封堵术组中有27件来自手术当天，占到了整个随访时间总数49件的55%；而华法林组有50%的事件发生在随机化45天后至一年的较长时间段里。
这项PROTECT-AF的第一次报告也提示出左心耳封堵术组手术并发症发生率较高（心包积液4.8％、器械栓塞0.6％、大出血3.5％，操作相关卒中1.1％），而华法林组大出血（4.1％）及颅内出血发生概率较高（2.5％）。
四、PROTECT-AF中期结果
PROTECT-AF中期随访结果发表在2013年的Circulation杂志上。患者平均随访2.3年，469例患者（66.3％）至少完成了2年观测。采用意向性治疗原则（ITT）分析时，左心耳封堵组和华法林组首要有效终点分别为（卒中、系统性栓塞和心源性死亡）发生率为3.0年和4.3/100人•年，符合非劣性检验标准（>0.99）；主要安全性终点左心耳封堵组高于华法林组（5.5 VS. 3.6/100人•年；OR：1.53）。但是，采用符合方案集（PP）分析时（剔除69例放弃手术者和41例器械植入失败患者），左心耳封堵术组主要有效终点优于华法林组（2.5 vs 4.3/100人•年）。由于PROTECT-AF试验左心耳封堵术组术后先要服药45天的华法林及随后六个月的双联抗血小板治疗，研究者进一步分析了停药之后两组有效终点区别。结果显示，即使在停用华法林后，左心耳封堵术组首要有效终点方面上仍优于华法林组（2.3vs 4.1/100人•年）；在停用双联抗血小板治疗后，左心耳封堵术组首要有效终点方面上也是优于华法林组（2.3vs 4.1/100人•年）。该结果首次显示，左心耳封堵在预防栓塞的有效性方面优于华法林。亚组分析还显示，对于有过中风或TIA患者，无论是采用ITT分析还是PP分析，左心耳封堵术在预防栓塞的有效性方面明显优于华法林（5.3 vs 8.2/100人•年）。
五、PROTECT-AF 长期结果
PROTECT-AF长期研究结果[32] 公布在2014年的JAMA杂志上。平均随访3.8年，共计2621人•年。研究表明，主要有效性终点，左心耳封堵术组463人总共出现了39例，发生率8.4%，即2.3 /100人•年；对照组华法林组244人总共出现了34例，发生率13.9%，即3.8 /100人•年，结果表明左心耳封堵术相比华法林组不仅达到非劣效性终点更是达到了优效终点。而且，在安全性上首次证实不劣于华法林（3.6/100人•年vs 3.1/100人•年）。
另外，也发现左心耳封堵术在心源性死亡（1.0/100人•年vs 2.4/100人•年）及全因性死亡（3.2/100人•年vs 4.8/100人•年）上优于华法林。
六、PROTECT-AF后续注册研究：CAP研究
和所有的介入技术一样，左心耳封堵也是有学习曲线，随着术者经验和器械的改进的积累，手术的并发症必然会降低。PROTECT-AF 研究的后续注册研究证实了该观点[4]。研究分析回顾性分析了PROTECT AF试验中尝试植入Watchman封堵器的患者（n=542）及后续接受Watchman非随机植入的患者（Continued Access Protocol注册研究[CAP]，n=460）。安全性终点包括出血及手术相关事件（心包积液、卒中、装置栓塞）。研究结果显示，CAP注册研究术后7天内的手术或装置相关安全事件发生率较PROTECT-AF 研究已显著降低（由7.7％降至3.7％，P=0.007）。其中，严重心包积液发生率由PROTECT-AF的5.0％降至CAP的2.2％（P=0.019），手术相关卒中方面由0.9％降至0％（P=0.039）。
七、PREVAIL研究接力并补充PROTECT-AF
鉴于PROTECT-AF 18个月安全性结果劣于华法林的[1]随访结果，2009年4月23号，美国FDA直接在WACTHMAN “市场准入”的第一轮投票中亮出了“红灯”，并要求组织新的临床试验按照FDA给出的关键问题再次深入评估Watchman的安全性和有效性[7]。于是，Watchman的第二个RCT即左心耳封堵术的第二个RCT，PREVAIL研究[6]在这样一种紧迫的气氛中于2010年7月展开。尽管都是前瞻性的随机对照研究，PREVAIL在设计上纠正了PROTECT-AF的一些缺陷。第一：PROTECT-AF允许纳入低风险的房颤患者，其中34%的患者CHADS2评分仅为1分，这部分病人根据当时的专家意见指南[9]可以仅使用阿司匹林而不必非使用口服抗凝药。对此，PREVAIL纳入CHADS2相对较高评分的患者（2.6 vs 2.2）。第二：PROTECT-AF研究允许两组入组患者术后长期使用阿司匹林和/或氯吡格雷长期抗凝，这种混杂的因素影响了评价其对终点事件的评价。因此，PREVAIL排除了术后需要长期单独使用氯吡格雷的患者。第三、PROTECT-AF研究发生大部分（56%）主要安全事件发生在手术当天，而研究方案缺少对术中安全性的检验假说。PREVAIL则预先设定了一个共同主要安全终点假说来评估随机化以后到术后7天内的手术相关主要事件。
PREVAIL研究[8]继续由Mayo医学中心牵头，入选美国41个中心的407例非瓣膜性房颤患者（CHADS2≥2分或1分但存在另一个危险因素），以2：1方式分配到Watchman组及口服华法林组，入选时间为2010年-2012年。有效终点是中风、心血管死亡或体循环栓塞的复合终点，首要的安全终点大出血、心包积液和器械栓塞。PREVAIL旨在进一步评估Watchman的有效性和安全性，因此设定了三个共同的临床终点，包括两个有效性终点和一个安全性终点，随访共计18个月。第一个有效性终点设定为出血性/缺血性卒中、系统性栓塞、心源性死亡及解释解释的死亡事件的复合终点，Watchman组发生概率为0.064，华法林组0.063，其95%可信区间上限1.89超过了预先设定的最高上限1.75，因此不能做出结论Watchman不劣于华法林。尽管如此，该研究结果仍被多数人认为有说服力及可信的并被美国FDA接受[7]。第二个终点为随机化7天以后发生缺血性卒中或系统性栓塞复合终点。这一终点的设立同时也评价左心耳封堵术的基本假设，即是否关闭左心耳开口能有效降低缺血性卒中的发生。结果Watchman组发生概率为0.023，华法林组0.020，证实了Watchman不劣于华法林。同时与PROTECT-AF相比，PREVAIL显著降低了早期安全事件概率，达到预设假说。尽管这一结果极大的缓和了对于Watchman是否能预防缺血性卒中的担忧，但是Watchman对于预防总卒中事件的担忧仍然使得这一临床研究被美国FDA认定为不能据此对Watchman能预防总的卒中事件“盖棺定论”[7]。
八、ASAP关注PROTECT-AF“忽略”的人群
基于PROTECT-AF只纳入房颤可以行华法林治疗的患者，另一个前瞻性、多中心、单组设计、非随机化的临床研究ASAP研究（ASA Plavix Feasibility Study With Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology）[5]， 纳入美国4个中心的150例不适宜行华法林抗凝的非瓣膜型房颤患者，其中93%的患者既往有出血病史或者出血倾向。研究设定主要终点为缺血性卒中、出血性卒中、系统性栓塞、心源性死亡和解释不了的死亡。平均CHADS2评分2.8±1.2分，平均随访14.4个月，结果表明严重的器械相关或手术相关安全事件占8.7%，总的卒中或系统性栓塞4例（2.3/100人•年），其中缺血性卒中3例（1.7/100人•年），出血性卒中1例（0.6/100人•年）。缺血性卒中发生概率明显小于相同CHADS2评分下卒中预期（7.3/100人•年）。
九、展望左心耳封堵术，房颤抗凝新模式
WATCHMAN “熬过”长达6年的三轮审查，终于在今年3月份成为唯一一个经过美国FDA批准的左心耳封堵器开展左心耳封堵术。这一结果得益于PROTECT-AF长期随访结果[3] ，该长期结果首次证实左心耳封堵术在有效性上优于华法林，而且在安全性上不劣于华法林。另外，也发现左心耳封堵术在心源性死亡（1.0/100人•年vs 2.4/100人•年）及全因性死亡（3.2/100人•年vs 4.8/100人•年）上优于华法林。
近年来，虽然一系列大型的临床试验[10-13]发现新型非VKA口服抗凝药（NOACs）能达到至少华法林一样的预防卒中效果，同时一定程度上减少主要出血事件[14]，但是，NOACs并没有表现出在任何情况下能完全替代华法林的普适性。所以，尽管ESC指南推荐NOACs优于华法林[15]，ACC/AHA认为两者的抗凝地位一样[16]。而且，无论是NOACs、华法林或者抗血小板药，房颤抗凝治疗一直“挣扎”在“终身服药、全身抗凝”的模式下。
而左心耳封堵术治疗房颤是一种一次性、局部的治疗，这是一种治疗理念的突破。封堵左心耳预防房颤卒中的相关工作其实很早以前就开展了。尽管左心耳封堵术是近年来发展出来的新技术。但是早在1909年就注意到房颤相关的心源性卒中与左心耳内栓子的形成密切相关[17]，后证实血栓形成的最好发部位正是左心耳[18]。20世纪 30年代开始，外科就尝试在对风湿性心脏病二尖瓣狭窄患者实施的二尖瓣瓣膜切开术中， 通过切除左心耳来预防中风[19]。然而，通过外科手术结扎左心耳，很难完全关闭左心耳。TEE随访研究显示， 1/3～1/2 进行左心耳结扎的病人，仍有残余分流[20] 。左心耳封堵术是在 2001 年 8 月开始在人体上进行临床试验。经过PLAATO、WATCHMAN、ACP等封堵器的大量临床试验，左心耳封堵术已经被广泛接受作为在口服抗凝药有禁忌症的房颤患者预防卒中的一种可选方案。本次美国FDA经过了最详实而严苛的审查[7]，更是批准WATCHMAN可应用于需要抗凝的房颤患者上，这意味着左心耳封堵术也可以覆盖可以耐受口服抗凝药的患者。至此，毫不夸张的说，更是开启了全球预防房颤患者卒中治疗的新模式，即由“局部封堵、单次手术”替代传统的“全身抗凝、终身服药”。
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