家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传性病因所致的血清胆固醇极高，从出生时即存在，其原因是影响低密度脂蛋白受体（LDLR）活性的突变。纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见且危及生命的疾病。它最初的表现是血浆胆固醇水平极高、广泛的黄色瘤，以及显著提前且进行性的动脉粥样硬化性心血管疾病。
如果未经治疗，大多数低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著升高的患者在20岁之前就会发生动脉粥样硬化，且很少能活过30岁。《Eur Heart J Case Rep》报道了一例16岁摩洛哥花季少女，LDL-C极高，为706 mg/dL（18.3 mmol/L），并存在广泛的动脉与皮肤受累。见一次，终身难忘。
病例资料
患者为女性，16岁，无已知近亲婚配史，因劳力诱发心绞痛伴头痛至心内科就诊。
既往体健，无糖尿病、高血压、肝脏疾病史。
体格检查：体重指数19 kg/m²，无充血性心力衰竭体征，心肺听诊未见异常。
心电图：心律规整，无左室肥厚，无传导异常。肌钙蛋白水平正常。经胸超声心动图未见心肌病、显著瓣膜病变。
查体可见多处皮肤损害：指缝、肘部、膝关节、踝关节、臀部及眼睑部位多发质地偏硬、无痛性黄棕色丘疹及斑块，部分皮损表面粗糙。可见角膜弓（老年环）（图1）。
图1 本例患者皮肤损害
患者母亲诉其孩子皮损在出生后1个月首次发现，最初为臀部无瘙痒皮疹。多年来皮损逐渐蔓延至膝、踝、肘、手指、肩、颈、眼睑，但未影响患儿的整体健康状况。
患者的2名兄弟以及1位堂兄也存在类似皮肤损害（图2-4）。
图2 家系图
图3 患者兄长：
LDL-C为600 mg/dL（15.5 mmol/L），其双侧颈动脉狭窄70%，锁骨下动脉受累，目前仍在接受进一步检查。
图4 患者堂兄：
LDL-C为486 mg/dL（12.6 mmol/L），造影结果：右冠状动脉近端次全闭塞病变、右冠状动脉中段重度狭窄、回旋支近端显著狭窄、前降支中段狭窄70%。
患者血脂结果提示高胆固醇血症：LDL-C为18.3 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.72 mmol/L。未发现甲状腺功能减退、肾病综合征、肾功能损伤。
进一步完善检查：
头颈部CTA、经颅多普勒超声，提示双侧存在广泛动脉粥样硬化病变，左侧颈内动脉病变更重，管腔狭窄，海绵窦段完全闭塞，远端存在侧支供血。
主动脉弓、升主动脉见环形、非梗阻性、部分钙化粥样硬化斑块。
右锁骨下动脉近端见粥样斑块，厚度3mm，病变长度13cm，管腔狭窄45%。
颈总动脉、颈内动脉广泛粥样硬化增厚。
冠脉造影结果：前降支近端病变，狭窄＜50%；右冠状动脉中段狭窄30%（图5）。
基因检测：LDLR基因第6外显子测序未检出突变。
已申请血脂异常相关的新一代测序全组套检测以进行进一步分析。
依据临床表现、生化结果，荷兰血脂临床网络评分22分，诊断HoFH。
图5冠脉病变影像。
治疗及随访策略
治疗方案：瑞舒伐他汀40mg，依折麦布10mg，每日一次。冠脉狭窄、血管病变采取药物保守治疗：阿司匹林75mg，每日口服一次。
嘱定期复查血脂、开展家系筛查。
计划每6个月评估一次心血管病变；一旦出现心绞痛、气短、易疲劳、快速性心律失常、体位性晕厥等提示主动脉狭窄的症状，立即就诊检查。
每5年选择冠脉CTA或者心脏磁共振筛查无症状心肌缺血；有症状时按需检查；
若无上述检查条件，行负荷超声心动图等运动负荷试验。
随访期间，LDL-C有所下降，但仍明显高于目标范围。因患者所在国家无法获取PCSK9抑制剂，拟安排患者赴境外启动该药物治疗。
讨论
经基因确诊的FH病例中，超过90%是LDLR基因双等位基因致病性变异，或是同一基因位点存在2个及以上致病性变异；也可由载脂蛋白B基因（APOB）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9基因（PCSK9）、低密度脂蛋白受体衔接蛋白1基因（LDLRAP1）突变导致。
根据2020年人群数据，HoFH患病率在1:250000～1:360000。该病漏诊、治疗不足是临床突出问题；现有估算显示全球约3万人罹患HoFH，但确诊比例不足5%。诊断可依据基因标准或临床标准。基因检测能够确诊HoFH，但临床中部分患者即便完善全套检查，仍无法获得基因确诊；也不能排除还有其他尚未发现的FH致病基因。
HoFH最常依靠临床标准诊断：未治疗时LDL-C＞10mmol/L，10岁前出现皮肤或肌腱黄色瘤；或者父母未经治疗的LDL-C符合HoFH水平，伴或不伴基因检测阳性。
尽早识别这类患者，及时转诊至专科门诊十分关键。在心血管疾病一级预防中，对于心血管风险极高的FH个体，应考虑使LDL-C较基线降低至少50%，目标值＜1.4mmol/L。
所有登记研究均提示，达到现有循证指南所定义LDL-C治疗目标的困难。为此，治疗的思路是先启动治疗，快速上调他汀与依折麦布的剂量；随后在条件允许时引入专特殊治疗手段，包括脂蛋白血浆置换。该方法（每1至2周一次）可使血浆LDL-C水平降低55%至70%。操作频率可根据每位患者的血脂水平、症状及其他疾病相关参数的变化进行调整。同时必须维持最大耐受剂量的药物治疗。
对于极高危的FH患者，如果在最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗下仍未达到治疗目标，则推荐使用PCSK9抑制剂治疗。
欧洲动脉粥样硬化学会、美国心脏协会近期均明确，脂蛋白置换仍是部分HoFH患者的核心治疗手段。欧洲心脏病学会最新血脂指南也支持该方案，同时新增了HoFH专用降脂药物：贝派地酸（bempedoic acid）、依维那单抗（evinacumab，ANGPTL3单克隆抗体）。另有研究证实洛美他派（lomitapide）有效，该药是微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）小分子抑制剂，可直接结合肝细胞、肠细胞内质网内的MTP，抑制极低密度脂蛋白、乳糜微粒组装，为HoFH提供另一治疗选择。但是洛美他派、依维那单抗价格昂贵，很多医疗体系难以负担，本例患者也面临该问题。
对于LDLR无功能纯合突变的重症HoFH患者，他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂、洛美他派联合降脂的效果有限。
现行指南推荐强化降低LDL-C，延缓斑块进展，减少早发心血管事件，该方案的有效性已经得到证实。在接受最大剂量降脂药物的HoFH患者中，24周随访可见依维那单抗组LDL-C较基线下降，而安慰剂组轻度升高。另外有2例年轻HoFH患者，在他汀、依折麦布、脂蛋白置换联合依维那单抗强化降脂后，冠脉CTA复查可见斑块显著消退。
但大量合并黄色瘤的儿童、青年HoFH患者仍处于漏诊、误诊状态，往往在发生严重心血管事件后才确诊。HoFH患者存在新的治疗希望；对一级、二级亲属开展级联筛查意义重大，早期治疗能够显著延长预期寿命。
本例病例提示，重视自出生起就存在的HoFH相关皮肤损害识别非常重要。目前已有多种治疗手段，基因检测技术进步可以帮助个体化选择最优方案。心脏影像学随访在这类患者长期管理中不可或缺。最重要的原则是尽早启动治疗，预防后续动脉病变。
结论
FH属于罕见病，相关临床数据有限，普遍存在漏诊、治疗不足。治疗方案选择、干预时机与策略，对控制动脉病变进展至关重要。
心经验，有心得
一位16岁的女孩，影像上却呈现出典型老年人才会有的弥漫性动脉粥样硬化负荷，左侧颈内动脉在海绵窦段已经完全闭塞，右锁骨下动脉的一处斑块长达13cm、厚3mm。无需使用任何情绪化的语言，只是看到这些数据，冲击力就已经足够。
原文用相当大的篇幅强调皮肤病变的意义，患者从出生起低密度脂蛋白胆固醇升高、黄色瘤与加速的动脉粥样硬化。本病例中，病变在出生后1个月就出现于臀部，此后多年逐渐蔓延到膝、踝、肘、手指、肩、颈和眼睑，却始终"没有影响总体健康状况"。这提示我们，皮肤表现的"不碍事"恰恰是它最危险的地方——它不引起痛苦，因此容易被忽略，而它背后正在推进的，是真正的血管病变。
文章并非只讲一位患者，而是同时呈现了兄弟与堂兄的情况，而血管受累的部位与严重程度各不相同，堂兄甚至已经出现右冠状动脉近段次全闭塞与左前降支中段70%狭窄。把三人并列来看，"血脂数值"与"病变程度"之间的关系并不呈现简单的对应，这对我们理解HoFH患者个体差异很有价值。
也正因如此，原文把级联筛查一级与二级亲属列为重要举措，并指出早期治疗可大幅延长预期寿命，这一条几乎可以视为全文最可操作的建议。
皮肤上的黄色瘤与角膜弓，可能是一位年轻人全身动脉病变的第一份预告；而LDL-C"不仅是降低，而且要早降低"这句话，值得放在每一次面对这类患者时的第一行。
给心内科同道的三句话
1.年轻患者出现角膜老年环与多部位黄色瘤，血脂是必查项；出生后即有的皮损更不该被当成皮肤病随访多年。
2.HoFH的诊断靠基因数据加家族数据，不能只靠一个评分；父母血脂缺失时，请先自问"我到底诊断的是什么"。
3.药物降不下来，不要停在"加大他汀"。血浆置换、ANGPTL3抑制、MTP抑制这几条路值得主动争取。