在心血管临床工作中，心脏淀粉样变性（cardiac amyloidosis）已逐渐从罕见病变为需要主动筛查的疾病。尤其是转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（transthyretin cardiac amyloidosis，ATTRCA），随着疾病修饰治疗手段（如转甲状腺素稳定剂或沉默剂）的出现，早期诊断的价值愈发凸显。然而，如何找到最适宜筛查的人群，仍然是一个悬而未决的临床问题。
传统上，我们习惯于在心衰患者中寻找ATTRCA的线索，但心衰患者往往年龄较大、疾病已进入较晚期。有没有可能，在更早的阶段，比如患者因传导系统疾病需要植入起搏器时，就已经存在心脏淀粉样变性的蛛丝马迹？近期发表在《Journal of Cardiovascular Electrophysiology》上的一项来自澳大利亚Victoria州Box Hill医院淀粉样变性服务团队的研究“The Underscreening of Cardiac Amyloidosis in Patients With Pacemakers—A Single Centre Retrospective Audit”，恰恰回答了这个问题。
01
为何需要关注心脏淀粉样变性患者的传导系统
心脏淀粉样变性是一种浸润性心肌病，由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）或免疫球蛋白轻链（AL）在心肌间质中沉积所致。ATTRCA和ALCA均可累及心脏传导系统，导致房室传导阻滞、窦房结功能障碍等严重心律失常。正因如此，传导系统疾病被认为是心脏淀粉样变性的重要临床表现之一。然而，在真实的临床世界中，有多少心脏淀粉样变性患者最终需要起搏器？反过来，在已经植入起搏器的患者中，又有多少潜在的心脏淀粉样变性被忽视？既往研究数据有限。本研究正是针对这两个问题，开展了单中心、回顾性分析。
02
方法
研究者使用所在医院的电子病历系统，进行了两阶段分析。
第一阶段，从2014年至2024年在该医院心脏淀粉样变性门诊就诊的已知ATTRCA患者中，筛选出那些接受了起搏器植入的患者，以了解ATTRCA患者中严重传导疾病的患病率。
第二阶段，选取2014年4月至2022年6月在同一医院接受起搏器植入的所有患者（共470例），回顾性分析这些患者是否存在提示心脏淀粉样变性的预警征象，以及是否进行了相关筛查。
预警征象的定义包括：男性、腕管综合征或腰椎椎板切除术史、心房颤动、左心室壁厚度≥12mm、心电图肢体导联低电压（所有肢体导联QRS波幅均<5mm）、以及浆细胞异常的证据。
筛查手段包括血清蛋白电泳和骨闪烁显像。
ATTR-CA的确诊需要血清和尿蛋白电泳、免疫固定电泳正常，且骨闪烁显像显示Perugini 2级或3级。
若血清蛋白电泳异常，无论骨扫描结果如何，都应警惕AL-CA，并进一步检查。
03
结果
已知ATTR-CA患者的起搏器植入非常普遍
在206例已知ATTR-CA患者中，有82例（39.8%）植入了起搏器。
值得注意的是，这些患者中51.7%的起搏器植入发生在ATTR-CA诊断之前，最早的起搏器植入甚至比确诊早18年，最晚的则在确诊后6年。
在可获取起搏器植入原因信息的患者中，最常见的适应症是房室结疾病（75%），其次是窦房结疾病（15.9%），以及作为起搏+消融策略的一部分（9.1%）。
这一比例显著高于普通人群——在2009年的数据中，普通人群因房室结疾病植入起搏器的比例仅约33%。
起搏器类型方面，多数为双腔起搏器（61.5%），单腔和双心室起搏器分别占23.1%和15.4%。
起搏器植入人群预警征象显著，却被忽略
研究第二部分共纳入470例接受起搏器植入的患者，中位随访时间为60个月（四分位间距：36–96），中位植入年龄为81岁（四分位间距：76–86）。男性占54.5%。
在起搏器植入时，有42.6%的患者在传导疾病之外存在至少两个预警征象，另有10.6%的患者存在至少三个预警征象（表1）。
然而，在这470例患者中，仅5例（1.1%）接受了心脏淀粉样变性的相关筛查，而在这5例中，有4例（80%）最终被确诊——其中3例为ATTR-CA，1例为AL-CA。
所有确诊患者均至少有三个以上预警征象，且筛查均因心衰症状而启动，其中2例患者超声心动图提示淀粉样变性，1例有左心室壁增厚，另1例同时有纵向应变降低和心尖保留现象。
从症状严重程度来看，2例为NYHA心功能分级II级，3例为III级。
哪些预警征象更可能促使筛查？
研究者将接受筛查的5例患者与未筛查的465例患者进行了比较（表2）。结果发现，男性、左心室壁增厚、浆细胞异常以及心电图低电压这四项因素，在筛查组中显著高于未筛查组（p值均<0.05）。而心房颤动、腕管综合征或椎板切除术史在两组间未见统计学差异。
这说明，虽然腕管综合征是公认的心脏淀粉样变性相关表现，但在本研究中并未有效促使医生启动筛查。此外，尽管有9.1%的起搏器患者存在至少三个预警征象，但实际筛查率仅1.1%，提示临床医生对心脏淀粉样变性的警觉性仍然不足。
04
讨论
本研究的发现具有重要临床意义。首先，ATTR-CA患者中起搏器植入的患病率高达39.8%，且超过半数在诊断前就已植入。
这意味着，传导系统疾病往往早于明显的心衰症状出现，起搏器植入可能成为心脏淀粉样变性筛查的一个理想时间窗口。如果能在起搏器植入时或之后尽早进行筛查，有望在疾病更早期启动治疗，从而获得更好的预后。
然而，现实情况是，在470例起搏器患者中，只有5例被筛查，漏诊严重。
既往其他研究也支持这一观点。Cannie等人的研究显示，在70至85岁合并高度房室传导阻滞的起搏器患者中，有7.7%存在未确诊的ATTR-CA。另一项针对65岁以上起搏器合并左心室壁增厚患者的研究，筛查阳性率高达19%。因此，起搏器患者确实是一个值得淀粉样变性系统性筛查的高危人群。
本研究还发现，在ATTR-CA患者中，75%的起搏器植入原因是房室结疾病，远高于普通人群的33%，这提示我们，当遇到不明原因的房室传导阻滞，尤其是老年患者合并其他预警征象时，应高度怀疑心脏淀粉样变性的可能。
当然，本研究中的预警征象框架尚不能作为经过验证的筛查工具，因为其中一些因素（如男性、心房颤动）在起搏器人群中本身就非常常见。但无论如何，它们可以作为提高警惕的初始线索。此外，浆细胞异常和左心室壁增厚在筛查阳性组中显著增多，提示这些指标可能具有更高的特异性。
05
结论
本研究以清晰的数字揭示了一个令人担忧的现实：在需要起搏器的患者中，心脏淀粉样变性筛查严重不足。尽管有10%以上的患者存在至少三个预警征象，但实际筛查率仅约1%，而筛查阳性率却高达80%。这提示，在一次筛查中，每筛查5例就可能发现4例确诊患者，效率极高。
然而，目前临床医生似乎并未将起搏器患者视为常规筛查对象，导致大量患者被漏诊。随着疾病修饰治疗药物的普及，早期诊断的意义比以往任何时候都更加重要。因此，未来需要开展前瞻性研究，明确起搏器患者中最佳的筛查策略和风险分层工具，如使用ATTR-CM评分或T-Amylo评分等更特异性的评分系统，可能会进一步提高筛查效率。
严道心得
起搏器患者中淀粉样变性的筛查率低得惊人
读完这项研究，我深感震撼，也深受触动。我们每天都会接待大量起搏器植入患者，但有多少人真正考虑过心脏淀粉样变性的可能性？
在过去，我们可能认为这是罕见病，被遗漏无关紧要。但近年来的流行病学数据表明，ATTRCA在老年人群中并不少见，尤其是在合并左心室肥厚、低电压、房室传导阻滞或腕管综合征的患者中，患病率远高于我们的预期。
这项研究给我们最大的启示是：起搏器植入可能是心脏淀粉样变性早期诊断的哨兵事件。很多患者在以传导系统疾病为首发表现时，心功能尚可，此时干预治疗可能带来最大获益。然而，如果我们只是机械地植入起搏器，而不去追问背后的病因，那么我们就错失了早期干预的宝贵机会。
我还注意到，本研究中所有被筛查的患者均是因为出现了心衰症状才被触发检查。这说明，在无症状阶段，医生几乎不会主动筛查。但恰恰是这些无症状但有预警征象的患者，可能才是治疗的最佳窗口。
因此，我建议在日常临床工作中，对每一位接受起搏器植入的患者，尤其是老年男性、合并不明原因左心室壁增厚、心电图低电压、或有腕管综合征/椎板切除术史者，都应该常规进行血清蛋白电泳和骨闪烁显像检查。
即使条件有限，至少应建立预警征象意识，不放过任何一个可疑信号。
另外，本研究也提醒我们，腕管综合征和椎板切除术虽然是心脏淀粉样变性的经典预兆，但在本研究中并未显著促使医生筛查。这可能是因为这些病史常被忽略，或者医生未能将其与心脏淀粉样变性联系起来。因此，加强跨学科的联动，提升对心脏淀粉样变性系统性表现的认识，势在必行。
最后，本研究的局限性也值得注意，它是单中心、回顾性分析，样本量有限，且仅检测了已知的预警征象，可能存在未纳入的潜在因素。此外，研究中筛查率极低，可能存在选择偏倚。但即便如此，其结论仍然具有强烈的警示意义。
从视而不见到主动检测。我们不应等到出现心衰、出现典型限制性心肌病表现时才去考虑心脏淀粉样变性，而是应该把筛查的关口前移，将起搏器患者作为一个重要的筛查目标人群。
总之，心脏淀粉样变性比我们想象中更常见，而起搏器患者中的漏诊比我们想象中更严重。作为心血管医生，我们有责任提高警惕，主动筛查，让更多患者从早期治疗中获益。