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应激性高血糖比值（SHR）是一项可反映相对性高血糖状态的生物标志物，但目前尚无明确证据表明该指标与心血管不良事件的关联是否同样存在于接受复杂经皮冠状动脉介入手术（PCI）患者中。近日，中国医学科学院阜外医院窦克非教授、丰雷教授团队于JAHA发布一项研究，旨在明确SHR与接受复杂PCI的冠心病患者不良心血管事件之间的相关性。
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复杂PCI治疗占四成，血糖影响为何值得探索？
伴随人口老龄化，复杂PCI的开展数量持续增长，占所有PCI总量的近40%。复杂冠状动脉疾病常合并多种并发症，尤以糖代谢异常、慢性肾脏病、心力衰竭最为多见，相较于普通介入手术，复杂PCI治疗的远期临床结局也更差，发生主要不良心脏事件的风险是普通患者的1.98倍。一项e-Ultimaster大型注册研究发现，复杂介入人群的靶病变失败风险升高1.41倍、心源性死亡风险升高1.28倍、靶血管心肌梗死风险升高1.48倍。另一项PROMETHEUS观察性研究同样证实，无论术后90天还是1年随访节点，复杂PCI治疗均与更高的全因死亡、心肌梗死及非计划再次血运重建风险相关。
因此，及时识别接受复杂介入治疗且心血管事件高危的患者，并为其制定强化干预方案具有重要临床意义。然而目前针对复杂PCI后患者的监测生物标志物仍缺乏系统性研究，介入术后预后相关危险因素领域仍存在证据缺口。
而应激性高血糖作为机体面对急性疾病产生的一过性生理应答，目前学界普遍认为其与不良心血管临床结局密切相关，但入院血糖水平无法完整反映患者急性高血糖状态，慢性血糖基线水平同样会对入院血糖数值产生干扰。为更精准评估患者真实血糖情况，该研究提出采用SHR来量化糖尿病与非糖尿病患者体内的相对性应激高血糖状态。
现有大量证据证实，SHR与冠心病患者更差的心血管结局及全因死亡风险显著相关，但针对接受复杂PCI的患者群体，其与心血管不良结局之间的关联尚不明确。基于此，窦克非教授、丰雷教授团队开展前瞻性队列研究，以明确SHR与接受复杂PCI的冠心病患者不良心血管事件之间的相关性。
02
“糖度”超标后，心血管事件噌噌上涨
该研究于2017年1月至2018年12月连续筛选12220例接受复杂PCI的患者，随访期间共记录389例心血管事件、328例主要不良心血管事件（MACE）。研究发现SHR与心血管事件风险显著相关，SHR每升高1单位，心血管事件发生风险上升62%，MACE发生风险上升59%。
发生心血管事件的患者合并症更多：与未发生终点事件的患者相比，出现心血管事件的患者年龄更大，合并高血压、糖尿病比例更高，入院多为急性冠脉综合征，左主干病变更为多见，入院血糖、糖化血红蛋白、血肌酐及SYNTAX评分水平均更高。
SHR越高，心血管事件风险越大：SHR第一分位组（T1）、第二分位组（T2）、第三分位组（T3）的心血管事件发生例数及占比分别为112例（3.1%）、109例（3.0%）、168例（4.7%）；三组MACE发生例数及占比分别为93例（2.6%）、90例（2.5%）、145例（4.0%）。
Kaplan-Meier生存分析结果：3年随访周期内三组患者心血管事件与MACE的累积发生率存在显著差异，T3组两类终点事件发生率均最高（P均＜0.001）。
Cox回归分析结果：以T1组为参照，校正混杂因素后T3组发生心血管事件的风险高出52%，发生MACE的风险高出58%。
可见SHR与接受复杂PCI患者发生心血管事件及MACE的风险独立相关，亟须引起临床更多关注。
表1 SHR与心血管事件的关系
图1 Kaplan–Meier生存曲线
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因“层”施“救”：合并糖尿病患者SHR与心血管事件的关联更显著
基于分层多变量Cox回归分析，针对基线是否合并糖尿病的患者分别分析SHR与心血管事件的关联后，发现：
合并糖尿病的患者：T3组心血管事件、MACE发生风险显著升高67%、72%。
无糖尿病患者：不同组之间心血管事件、MACE发生风险均无统计学差异。
这意味着按照糖代谢状态分层后，仅在合并糖尿病的患者中，SHR升高与心血管事件、MACE风险上升存在显著关联，无糖尿病人群中则无相关性。
图2 不同血糖代谢状态下，SHR与心血管事件及MACE的关系
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SHR能够显著提升糖尿病患者的心血管事件风险预测效能
基于上述结果，研究团队同步提出在包含传统心血管危险因素的原有预测模型中加入SHR，发现能够显著提升糖尿病患者的心血管事件风险预测效能，但对无糖尿病患者的风险区分能力无明显改善。
SHR最佳临界值及对应心血管风险：以0.978为最佳临界值对患者进行二分类划分，完全校正混杂因素后的模型显示，SHR＞0.978的患者相较≤0.978人群，心血管事件发生风险、MACE显著升高。
SHR与冠脉解剖高复杂度的关联：SHR越高，患者出现高冠脉解剖复杂度（SYNTAX评分＞33分）的概率越高。
SHR联合SYNTAX评分对心血管不良事件风险预测的增量价值：仅纳入SYNTAX评分构建基础模型，其预测心血管事件的C统计量为0.524，加入SHR后C统计量提升至0.567，综合判别改善指数0.17%。针对MACE的预测得到相似结果。
本研究还开展了亚组分析，评估不同人群中连续型SHR与心血管事件的关联强度。在多个亚组中发现，SHR与心血管事件风险关联的点估计值无统计学意义、置信区间较宽，包括体重指数＜25kg/m²、慢性冠脉综合征、无糖尿病、无高血压、低密度脂蛋白胆固醇＜1.8mmol/L、超敏C反应蛋白≥2 mg/L人群。
图3 不同人群中连续型SHR与心血管事件的关联强度
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高血糖状态+代谢应激，或是SHR对心血管事件影响的“秘密”
该研究为升高的SHR与复杂PCI后远期心血管高风险存在关联提供了重要依据，提示SHR可用于该人群的危险分层与预后评估，并证实SHR升高会增加复杂介入患者远期心血管不良事件风险。
其中一项值得关注的结果是，在冠心病患者中，SHR的预后预测价值会随患者是否合并糖尿病呈现差异，而截至目前，尚无研究区分不同糖代谢状态，分析复杂冠心病患者中SHR与不良心血管事件风险的关联。该研究基于基线是否合并糖尿病开展分层分析，首次证实仅在糖尿病患者中，升高的SHR可作为预后预测指标，这一结果提示患者自身糖代谢异常状态会影响SHR对心血管事件的预测效能。
除预后评估价值外，该研究还观察到，更高的SHR与更严重的冠状动脉解剖病变复杂度（SYNTAX评分＞33分）相关，当前指南推荐此类高解剖复杂度患者优先选择冠状动脉旁路移植术而非介入治疗。该关联可引出一项假说：SHR或许能够识别一类糖尿病患者，这类患者冠脉解剖特征更符合指南推荐旁路移植手术的标准。但这一说法仍需后续专项研究验证，进一步探讨代谢应激、冠脉病变复杂度与不同血运重建策略远期预后之间的交互作用。
SHR升高与不良心血管事件之间的关联，可部分通过其对介入手术成功率及远期支架疗效的影响解释：
高SHR反映机体急性高血糖状态，而急性高血糖会诱发内皮功能损伤、氧化应激水平升高、促血栓形成状态，这种内环境会损伤冠脉微循环灌注，增加术中无复流、远端栓塞等围术期并发症风险，还可能阻碍完全、最优的血运重建目标实现。
SHR所代表的代谢应激，也提示患者冠状动脉病变更弥漫、斑块更不稳定、进展速度更快，这类病变本身会给介入手术实现解剖学完全血运重建带来技术难题。
可见高SHR可识别一类特殊患者，这类患者体内代谢环境与冠脉斑块特征相互作用，削弱介入治疗的疗效、难以实现完全血运重建，最终推高远期心血管事件风险。后续需整合更详尽的术中操作数据，直接验证这一作用通路。
总体而言，上述结果凸显，SHR的预后预测价值在接受复杂PCI治疗、合并糖尿病的高危人群中最为明确，而针对部分低危特定亚组，仍需更大规模队列研究明确其临床应用价值。