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脂蛋白(a) [Lp(a)]是一种由基因决定的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）独立危险因素。目前面临的难题不是单纯确定二者的相关性（此前已在流行病学、遗传学等多方面证实），而是明确二者是否具备充分的因果关系及Lp(a)是否可干预，从而为其作为临床治疗靶点提供依据。对此，中国医学科学院阜外医院李建军教授团队在《Science Bulletin》（JCR Q1，IF 20.7）发表题为《Lipoprotein(a): a therapeutic target in waiting? Evidently, evidence-based》的文章，分享Lp(a)相关前沿进展的精彩内容，以下是专家的独家视角：
关于Lp(a)，临床目前有三个待解决的关键问题：
第一，Lp(a)是否为真正的致病决定因素，抑或仅作为相关的生物标志物？
第二，降低Lp(a)能否减少心血管事件？
第三，应如何将Lp(a)检测整合至临床实践（包括筛查方案、危险分层以及干预阈值的制定）？
我们知道常规降脂治疗对Lp(a)影响甚微，由此产生一种脱节现象：一方面Lp(a) 作为致病危险因素的循证证据不断增加，另一方面关于临床可实操的治疗靶点却处于“待定”状态。在精准医学时代，明确治疗靶点不仅需要相关性证据，更需要多维度的因果推断证据支撑。
布拉德福德-希尔（Bradford Hill）标准是20世纪60年代英国统计学家与流行病学家Austin Bradford Hill提出的一套经典思维框架，可以用来区分相关性和因果关系，此前已广泛应用于心血管领域（包括低密度脂蛋白胆固醇 [LDL-C] ）。Hill标准包括九个方面的证据：关联强度、一致性与生物学梯度，时序性、合理性与连贯性、特异性、实验证据以及类比。我们创新性地基于该框架综合遗传学、流行病学、机制研究、新兴干预性证据等评估Lp(a)的因果关系，并探讨Lp（a）是否符合临床治疗的靶点。表1和图1总结了Lp(a)的因果推断与临床实操性之间的联系。
表1：Hill因果标准在ASCVD Lp (a) 中的应用
图1：Lp(a)：从因果推断到临床实操
01
遗传学证据：Lp(a)暴露先于ASCVD发生（时序性）
在因果推断中，“时序性”原则要求暴露因素必须先于疾病发生。Lp(a) 的遗传学证据如下：循环Lp(a)的浓度主要由LPA基因的生殖系变异决定，并终生保持稳定。因此，Lp(a)自胚胎形成阶段已存在，属于终身持续的脂质暴露。
孟德尔随机化研究正是利用了这种特征来推断Lp(a)与ASCVD之间的因果关系。高Lp(a)水平相关的基因变异与冠心病（CHD）风险增加有关，而低Lp(a)水平则具有保护作用。这些发现支持Lp(a) 水平与心血管风险之间存在线性剂量-反应关系，相较于传统观察性研究的相关性结论，可以更有力地佐证因果关系。
孟德尔随机化定量分析进一步阐明了Lp(a)与LDL-C的差异。在校正LDL-C途径后，基因预测的Lp(a)浓度每降低 10 mg/dL，CHD风险约降低5.8%。也就是说，从遗传关联角度推算，Lp(a)浓度降低约100 mg/dL所对应的冠脉风险降幅，与LDL-C降低38.67 mg/dL（1 mmol/L）所对应的风险降幅大致相当。该比较仅为基因关联层面的参考基准，不等同于临床治疗的等效性。
综上，这些发现支持Lp(a)水平升高先于疾病发生，且与ASCVD存在因果关系。这种关联在不同人群中的一致性进一步证实Lp(a) 终身暴露与心血管风呈梯度相关；同时，基因性Lp(a)升高的人群属于高危亚组，此类人群最有可能从靶向干预中获益。
02
流行病学证据：Lp(a)与心血管疾病呈独立相关，且可作为治疗靶点（关联强度与一致性）
流行病学研究一致表明，在不同人群中Lp(a)水平升高与心血管疾病之间呈梯度且独立的关联，支持将Lp(a)作为治疗靶点。
新兴危险因素协作组（ERFC）早期分析纳入了超126000名参与者，发现Lp(a)与CHD及缺血性卒中呈连续正相关（且独立于传统危险因素），而与非血管性死亡几乎不相关。随后在欧洲及多民族人群中开展的队列研究证实，心肌梗死及主要不良心血管事件的发生率随Lp(a)水平升高呈进行性增加，在一级和二级预防中均未观察到阈值效应。《女性健康研究》长达30年的随访同样得出一致结论，且这种相关性独立于LDL-C和高敏C反应蛋白水平。更重要的是，一项基于近300万中国成年人的研究将上述发现外推至基线Lp(a)水平较低的人群，同样证实剂量-反应关系持续存在。另外不同人群的Lp(a)水平虽然存在差异，且通常呈右偏态分布，但Lp(a)每单位升高的相对风险在各人群中基本一致，提示临床需区分人群制定阈值。
无论是普通人群、高危人群，还是二级预防人群中，即使LDL-C降低，Lp(a)与心血管风险的关联依然存在且保持一致，凸显其在残余心血管风险和危险分层中的作用。
03
生物学合理性与连贯性：Lp(a)促动脉粥样硬化的多重机制
在结构上，Lp(a)由LDL样颗粒与载脂蛋白(a) [apo(a)]共价结合而成，apo(a)是一种与纤溶酶原高度同源的多态性糖蛋白。这一结构使其兼具促动脉粥样硬化和促血栓形成的双重特性：既能促进胆固醇在动脉壁沉积，又可抑制纤溶过程、促进血栓形成。此外，Lp(a)富含氧化磷脂，可激活内皮细胞、诱导黏附分子表达并刺激炎症信号通路，从而将Lp(a)与血管炎症及斑块进展紧密关联。
Lp(a)通过与纤溶酶原竞争结合纤维蛋白和组织型纤溶酶原激活物，减少纤溶酶的生成，从而抑制纤溶系统。除动脉粥样硬化外，Lp(a)还通过氧化磷脂介导的成骨分化，促进瓣膜钙化，从而诱发主动脉瓣钙化性疾病。
综上，这些机制共同指向脂质沉积、炎症、血栓形成和钙化四个维度，机制层面的研究证据为因果关系奠定了坚实的生物学基础，但最终结论仍需试验终点数据加以验证。
04
实验证据：降Lp(a)治疗的探索与待验证的终点获益
在Bradford Hill标准中，试验证据对临床决策的权重往往最高。若能证明干预暴露因素可改变疾病风险，即可将因果推断从概率转化为确凿证据。这正是Lp(a)与LDL-C最显著的区别：降低LDL-C的获益已得到大量随机对照终点试验的证实，但针对Lp(a)的降脂治疗才刚进入试验阶段。Lp(a)转化研究进展相对滞后，也源于其与LDL-C存在根本性的差异，目前Lp(a)的代谢途径及生理功能尚未完全明确。
过去，关于Lp(a)干预可逆性多为间接证据。他汀类药物对Lp(a)水平的影响微乎其微，甚至可能轻微升高Lp(a)，这进一证实Lp(a)是独立于LDL-C的残余危险因素。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂首次证实Lp(a)水平部分下降可能有助于降低心血管风险。FOURIER试验显示，依洛尤单抗可使Lp(a)水平降低约20%–30%，且在基线水平较高的患者中观察到了更大的绝对临床获益。ODYSSEY OUTCOMES试验也发现，在校正LDL-C后，Lp(a)降低与心血管风险下降独立相关。
近年核酸类靶向药物的研发极大推进了Lp(a)的干预进程。一项2期临床研究显示，反义寡核苷酸如pelacarsen可使Lp(a)降低约80%；而小干扰RNA（siRNA）类药物（包括lepodisiran和zerlasiran）降幅更为显著且持久，可实现低频给药。目前正在开展的多项3期终点试验旨在评估大幅降低Lp(a)水平能否减少心血管事件：评估pelacarsen的Lp(a) HORIZON试验有望最早公布数据（预计2026年）；评估olpasiran的OCEAN(a)-Outcomes试验和评估lepodisiran的ACCLAIM-Lp(a)试验正在进行，预计分别于2028年和2029年完成。
现有证据审慎而乐观，即Lp(a)在生物学上具备治疗靶点的可行性，但仍需终点数据加以验证。
05
Bradford Hill标准：证据尚未达到确证等级
基于Bradford Hill标准，Lp(a)在因果推断的关键维度上表现如下：关联强度、一致性、时序性、生物学梯度、合理性及连贯性六大维度均充分达标；特异性和类比维度为中等达标；而实验证据维度为部分达标。
换句话说，目前证据较为充分，但尚未达到进行靶向指标的确证等级。那么在等待证据的过渡阶段，临床医生应当如何应对？
我们认为临床工作需围绕三项决策开展：是否需要检测Lp(a)、如何进行危险分层，以及如何干预。
现行指南认为Lp(a)是ASCVD的风险增强因素，并建议成年人一生中应至少检测一次Lp(a)水平，尤其是早发或不明原因ASCVD、早发心血管疾病家族史或家族性高胆固醇血症患者。目前学界共识是Lp(a)主要由基因决定，其水平终生保持稳定，且极少受生活方式干预的影响。所以检测Lp(a)并非是简单的诊断操作，更是识别终身遗传性心血管风险的重要手段。但在缺乏明确治疗路径的条件下进行检测也引出了一个重要问题，即如果仅识别风险而没有立即干预，能否改善患者预后？
06
过渡期的应对策略：阈值分层与“红绿灯”框架
另一个有待解决的问题是关于Lp(a)临床阈值的界定目前各大指南的推荐存在分歧：ACC/AHA将≥50 mg/dL视为风险增强阈值；而ESC/EAS则将Lp(a)划分为三级（<30、30–50、>50 mg/dL）。中国指南推荐阈值较低（≥30 mg/dL），这与东亚人群基线Lp(a)水平整体偏低的特征相符。而西方指南往往采用更高的阈值（如≥50 mg/dL）作为风险增强的标准，由此可见人种差异，不存在适用于所有人的统一界值。
此外不应将Lp(a)作为单一指标管理，因为Lp(a)与LDL-C之间存在协同致病作用；LDL-C水平越高，Lp(a)升高带来的心血管风险越显著。若将LDL-C与Lp(a)相关风险进行协同管理，则有望实现临床获益最大化。
目前虽缺乏决定性的结局试验证据，基于Lp(a)进行危险分层依然具有合理性和临床实操性。我们建议应将Lp(a)纳入“红绿灯”式的风险预警框架中：
绿灯：<30 mg/dL，提示基线风险水平；
黄灯：≥30（东亚人群）或50 mg/dL（其他人群），提示风险增加；
红灯：≥100 mg/dL，提示终身风险极高。
在这一套体系下，Lp(a)更像是一个“风险放大器”，在证据不足的情况下，不宜过早采用尚未验证的特异性干预措施。对于处于高危分层的个体，应当全面强化风险管理策略，包括积极降低LDL-C水平、控制血压以及生活方式优化。
另一方面，要将其真正应用于临床实践，仅靠终点试验的阳性结果远远不够。治疗成本、基于RNA靶向疗法的可及性、长期降低Lp(a)的安全性、检测方法的标准化，以及识别获益患者等等因素都会影响其在临床上的推广应用。因为降低Lp(a)的药物在上市初期可能只针对特定的高危人群，而非通用治疗手段。
如果正在进行的3期临床试验能够证实其获益，Lp(a)将迅速由风险增强因素升级为指南正式推荐的治疗靶点。即使最终获益较为有限，现有证据依然足以支撑其作为风险增强因素的地位。
因此，现阶段比较稳妥的策略是在缺乏确证性终点证据前不过早启动干预，同时不被动等待。临床医生应积极将Lp(a)纳入临床风险评估与管理，一旦终点试验证实获益，即可迅速针对适宜患者启动靶向治疗。
07
总结与展望
以往文献的重点大多集中在Lp（a）是否与ASCVD具有相关性，而本文最大的创新点在于以Bradford Hill标准作为一个临床决策工具，把遗传学、流行病学、机制研究、实验证据四个维度的零散证据整合成一套完整的评价体系，为Lp（a）构建一个从“相关性”到“临床靶点”的进阶过程，同时在此框架下提出种族差异，弥补了东亚人群Lp（a）的特征，使得分层标准更具有本土化价值，也为其它类似的新靶点提供了一套可借鉴的方法论。除具有直接的临床指导意义外，Lp(a)的研究历程也反映出心血管代谢领域的发展规律：Lp(a)作为由基因决定的终身致病危险因素，正在从流行病学标志物蜕变为可干预的治疗靶点。这一转变代表在心血管预防领域，因果推断和精准医学有日益融合的趋势。