杭州市第一人民医院　黄进宇

　　随着生活水平的提升和生活方式的改变，动脉粥样硬化性疾病已成为导致人类死亡的第一大慢病。关于动脉粥样硬化的发病机制有多种学说，广为学者们支持的包括脂质浸润学说、炎症学说、氧化应激学说、内皮损伤-反应学说等等，但基础和临床转化研究表明最为大家公认的首推脂质浸润学说。也正因为如此，近年来防治动脉粥样硬化的研究进展依然集中在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）领域。

　　遗传学研究、流行病学研究、孟德尔随机研究及随机临床试验等大量证据均表明：LDL-C升高是动脉粥样硬化性心血管病的致病病因，降低LDL-C治疗的获益会受基线心血管绝对风险、基线LDL-C水平、治疗绝对降幅以及治疗持续时间等的影响。

　　2016年ESC血脂异常管理指南认为调脂治疗应个体化，生活方式干预和药物治疗都十分重要。调脂目标值的设定有利于个体化的实现，而且便于医患之间的沟通。故新指南非常强调生活方式改善，对于低危人群，建议继续保持良好生活方式；高危及中高危人群均需在生活方式改善的基础上加用他汀治疗或其他降低密度脂蛋白的治疗，依据不同情况，其目标值有所不同。指南推荐，对于CVD极高危患者，LDL-C水平应降到1.8 mmol/L以下，如不能达标则至少降低50%，对高危患者应降到2.6 mmol/L以下或降低50%，中危患者的目标值是3.0 mmol/L以下。这样的推荐为临床操作的具体实施提供了明确的方案。

　　国内外指南一致推荐他汀是ASCVD一级、二级预防的首选治疗药物，一系列大型随机对照临床试验均证实，无论一级预防还是二级预防，他汀均能降低心血管病的发生率和死亡率。

　　2014年公布的IMPROVE-IT研究在证实胆固醇吸收抑制剂依折麦布疗效方面有着重要的意义。IMPROVE-IT 研究证明，在使用他汀类药物的同时加用依折麦布，可以进一步减少心血管事件的发生，并首次直接证明了非他汀类药物的降胆固醇效果，也说明了更大程度降低胆固醇水平的重要意义。IMPROVE-IT 研究再次证实了胆固醇理论。同时发现即使LDL-C 降到 70 mg/dl 并未达到最佳疗效，继续把 LDL-C 降至 53 mg/dl，可使患者进一步获益。因为IMPROVE-IT研究的结果，目前指南均把胆固醇吸收抑制剂依折麦布列为对于他汀不耐受或他汀治疗不达标患者后的治疗推荐，推荐级别为IIa。

　　PCSK9抑制剂近年来陆续有一些临床研究结果问世。今年的ACC年会上公布的FOURIER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究。该研究纳入全球49个国家 27564 例高危稳定明确的心血管病患者，既往存在心肌梗死（MI）、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病（PAD）。在优化他汀治疗基础上 LDL-C ≥ 70 mg/dL 或 非 HDL-C ≥ 100 mg/dL 的受试者进行 1：1 随机分组，分为新型PCSK9抑制剂Evolocumab （140 mg/2w或420 mg/M）和安慰剂组。主要终点为一个复合终点，包括：心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛再住院和再血管化治疗。平均随访26个月。LDL-C水平从92 mg/dl降至30 mg/dl，平均降幅56 mg/dl。且疗效持久而平稳，长期观察没有反弹。本研究主要复合终点与关键性的二级终点（心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中）均得出阳性结果。FOURIER试验的子研究EBBINGHAUS试验也达到了预设主要终点，即evolocumab治疗并不会对认知功能产生不利影响。但即便FOURIER研究得出阳性结论，在短期内也不会改变血脂异常防治的格局。在可预见的将来，他汀仍是血脂异常和ASCVD防治的首选药物。PCSK9抑制剂仍需继续积累临床研究证据，并且其昂贵的价格也限制了其广泛应用。

　　炎症一直被认为ASCVD发生发展的重要促进因素，但之前相关炎症抑制药物临床研究从未取得阳性结果。在即将召开的ESC 2017上，第一个动脉粥样硬化炎症假说的有力试验证据将完整呈现。依据CANTOS三期临床试验的结果，Canakinumab (Ilaris)，即白介素-1β抑制炎性细胞因子，是第一个可降低心梗后患者MACE的风险，并升高CRP水平的药物。这项研究中，使用的药物是一个完整的针对炎症细胞因子的人单克隆抗体，并且此抗体已批准用于其他自发炎症的疾病上。诺华制药公司宣布的这项发现，似乎支持炎症在动脉粥样硬化中有直接作用的假说。CANTOS研究在6年内完成，平均随访3.8年，包括10061例有先前心肌梗死或CRP水平2 mg/L或更高的患者。他们被随机分配到三种剂量的Canakinumab，通过皮下注射剂给药，或安慰剂的治疗方法。完整的结果将会在即将到来的ESC 2017上发布，让我们拭目以待。

　　在今年的ACC2017年会上现场公布了ORION-1研究Ⅱ期临床结果，该研究为多中心、双盲、随机对照试验，旨在探究单次/双次注射PCSK9抑制剂Inclisiran（新型siRNA复合物）在降低LDL-C方面的疗效与安全性。研究共纳入501例心血管高危患者（平均62岁，35%女性），患者LDL-C >70 mg/dl（有动脉粥样硬化）或>100 mg/dl（无动脉粥样硬化），且接受最大剂量的他汀治疗30天以上。患者被随机分入接受单次注射（第1天）的安慰剂组，或200 mg、300 mg、500 mg的Inclisiran组；及接受两次注射（第1天和第90天）的安慰剂组，或100 mg、200 mg、300 mg的Inclisiran组。研究的主要终点为，与基线相比时，第180天的LDL-C水平变化。持续随访180天。研究结果显示，180天时，单次注射Inclisiran后， 200 mg组、300 mg组、500 mg组LDL-C水平分别下降27.9%、38.4％、41.9%（单次注射安慰剂组降低2.1％）；两次注射Inclisiran后，100 mg组、200 mg组、300 mg组LDL-C水平分别下降35.5%、44.9％、52.6%（双次注射安慰剂组降低1.8％）。其中，两次注射300 mg Inclisiran时，LDL-C水平下降幅度最大（64 mg/dL）。并且在研究过程中，Inclisiran降胆固醇疗效持久稳定（≥8个月）。此外，Inclisiran显示出优越的安全性和耐受性，或可为降胆固醇治疗提供新的选择。

　　近年来，除以上临床研究外，PCSK9抑制剂消退斑块全球评价研究（GLAGOV）、CER-001急性冠脉综合征动脉粥样硬化消退试验（CARAT）、家族性高乳糜微粒血症volanesorsen研究（APPROACH）等循证研究结果也陆续公布，相信这些研究结果会进一步改变人们对动脉粥样硬化性疾病发病机制的认知和治疗手段的更新。