维也纳逃亡少年到现代心脏病学奠基者

Eugene Braunwald 于 1929 年 8 月 15 日出生在奥地利维也纳一个犹太家庭。父亲 Wilhelm Braunwald 经营批发服装业,母亲 Clara Wallach,二人相识于维也纳国家歌剧院的站票区——这份”歌剧基因”(opera is in my DNA)贯穿了他的一生。他在 2013 年 JCI 访谈中回忆:“Life was very good when I was a child… I remember very positive things until the age of 9.”

1938 年 3 月 12 日的 Anschluss(德奥合并)几乎瞬间吞没了这份幸福。那年夏天,父亲在夜里被党卫军带走,连同一列犹太男子被送往劳改营。据 Thomas H. Lee 所著权威传记记载,他的母亲直接走向监督家族生意清算的党卫军军官,以”逮捕我丈夫会让您失去利润(因为生意细节全在他脑中)“为筹码,换来一通电话,把他父亲从火车上拉了下来。全家于 1938 年 7 月底仅带着”身上的衣衫(just the shirts on our back)”从维也纳经瑞士抵达伦敦;二战爆发后,他与弟弟 Jack 一同被疏散至英格兰北部一处农场短暂栖身;1939 年,一位远房姨母担保全家进入纽约布鲁克林。他后来淡淡总结:“It was like ‘The Sound of Music’ – except that there was no music.”

这段流亡经历塑造了他两个终身特征:极端勤奋与对”局外人”的天然共情。高中即为毕业致辞代表。他原本倾向于投身工程学,是在母亲的鼓励下转向了医学——这个选择日后回看颇具深意:他之所以被心脏病学吸引,正是因其血流动力学与工程学惊人的相似。16 岁进入纽约大学本科,以优异成绩(magna cum laude)获得 AB 学位;随后继续就读 NYU 医学院(1948–1952),是班上年龄最小的录取者,同时因当时针对犹太医学生的名额限制,也是该班最后一名被录取的学生——但 1952 年毕业时,他以全班最高分结业,并荣获学生科研奖。这段往事他一再提及,视为”the right place at the right time”之始。同样在 NYU 求学期间,他在大都会歌剧院做群众演员,扮过《阿依达》中的长矛兵。真正把他带入心脏病学的,是医学院最后一年一门勉强选修的课,他由此走进了当时仍属罕见的心导管室。

他在 NYU 就读医学预科时就结识了第一任妻子 Nina Starr,两人一同进入 NYU 医学院。1952 年 6 月,他与这位同班同学结婚。此后,这对夫妻共同完成了 20 世纪心血管医学最动人的二重奏。

与 Nina Starr Braunwald:一段心血管史上罕见的伉俪传奇

Nina Starr Braunwald(1928–1992)是美国乃至世界首位女性心胸外科医生。正是通过 Nina 的引荐，Eugene 于 1958 年结识了 Andrew Glenn Morrow——Braunwald 日后将其称为自己”最伟大的导师”(my greatest mentor)。当时 Nina 刚从乔治城大学 Charles Hufnagel 实验室出师,Eugene 时任 NIH 心导管室负责人,他将妻子推荐给 NIH 外科主任 Morrow。这一由妻子牵线的导师关系,塑造了 Braunwald 接下来六十年的学术轨迹。

1960 年 3 月 11 日,32 岁的 Nina 领衔 NIH 团队,将她本人设计的人工二尖瓣植入一位 44 岁二尖瓣反流女患者——这是人类首例成功的二尖瓣置换手术。她还是首位获美国胸外科委员会认证的女性(1963),以及美国胸外科协会首位女会员。夫妻俩 1960 年代在 NIH 同时工作的日子,被 Eugene 称为”virtual Camelot(虚拟的圆桌时代)“。

Nina Starr Braunwald设计的人工二尖瓣

Eugene 谈 Nina 时的措辞带着外科医生般的精确:“She approached every surgical procedure in the same fashion—no wasted movement and everything under control.” 女儿 Jill Porter 在 2024 年 AHA 专题中说:“I think it says a lot about him that he married someone who was such an intellectual equal… He was really unusual in supporting her decision to be a cardiothoracic surgeon 110%.” 1952–1992 的 40 年间,他们共育三女——Karen(内分泌学家/临床心理学家)、Allison、Jill Porter(医疗法律律师),和后来的 7 个孙辈、多位曾孙,其中一位曾孙女被命名为”Nina”以纪念她的曾祖母。

Nina 于 1992 年 8 月 5 日因乳腺癌辞世,享年 64 岁。Eugene 以她之名设立了 Nina Starr Braunwald Research Fellowship 与 Nina Starr Braunwald Prize,专门支持女性心胸外科医师。

学术生涯轨迹:从 NIH 到 Brigham,再到全球

临床训练的扎实根基(1952–1955)

在约翰霍普金斯大学接受内科学训练的Eugene Braunwald

Eugene Braunwald在约翰霍普金斯医院完成内科学和心血管内科训练,又在纽约西奈山医院接受两年临床训练。此后,他加入哥伦比亚大学诺贝尔奖得主 André Cournand 医学博士的实验室,担任博士后研究员——Cournand 于 1956 年因心导管术获得诺贝尔生理学或医学奖,这段师从诺奖级人物的经历,为他日后奠定心导管研究的科学方法论打下了基础。

NIH 国立心脏研究所(1955–1968)

Eugene Braunwald夫妇在NIH

1955 年,经 André Cournand 介绍,他进入 National Heart Institute(即今日的 National Heart, Lung, and Blood Institute)工作。1961 年任心脏病学部(Cardiology Branch)首任主任,1966 年升任临床主任(Clinical Director)。与 Edmund Sonnenblick、John Ross Jr.、Stanley Sarnoff 等的合作,奠定了临床心脏力学三要素——前负荷、后负荷、心肌收缩力——的现代框架;他是首位阐述射血分数(Ejection Fraction, EF)测量方法的学者,并首次在患者身上测量了左室 dp/dt。这十三年,他自述像每日三餐都吃牛排——“I like steak. But, I don’t like steak three meals a day, seven days a week.”

UCSD(1968–1972)

1968 年,他携家人南下圣地亚哥,出任加州大学圣地亚哥分校医学院创始内科主任,带走 John Ross Jr.、James Covell、Burton Sobel 等核心团队,招募 75 位教员,力图打破美国医学教育中临床前与临床两年教学割裂的弊病。在 UCSD 的四年,他在麻醉犬模型上完成了一系列决定性实验,为”time is muscle”奠定实证基础。但当时的加州州长 Ronald Reagan 决定不建医学院附属医院,他坦言:“I felt that we could not develop a great medical school without a great hospital.”

哈佛与 Brigham(1972–2026,54 年)

1972 年他被招至 Peter Bent Brigham Hospital(1980 年与 Boston Hospital for Women 合并为 Brigham and Women’s Hospital, BWH)——担任哈佛大学最古老的冠名医学讲席 Hersey Professor of the Theory and Practice of Physic,以及内科主任(1972–1996)与 Physician-in-Chief(共 24 年)。1980–1989 年他同时兼任 Beth Israel Hospital 内科主任,一人之身管辖哈佛两大教学医院的内科。1996 年起出任 Partners HealthCare(今 Mass General Brigham)首席学术官(Chief Academic Officer),逝世时仍挂此衔。

传记作者 Thomas H. Lee 指出:“在 PubMed 超过 42,000 位作者中,Braunwald 在顶级综合医学和心脏病学期刊发表的论文最多。” 这并非孤立成就——在 Brigham 内科鼎盛时期,“全球被引最多的前 25 位生物医学科学家中,近一半曾在这一个科室任职”。

TIMI Study Group(1984–2026)

1984 年,NHLBI 邀请 Braunwald 创建 TIMI(Thrombolysis in Myocardial Infarction)Study Group,评估当时新兴的冠脉溶栓疗法。迄今已发表超过 70 项前瞻性随机试验,累计入组约 45 万例患者,覆盖 45 个国家、1000 余家中心,是北美最古老、最具影响力的心血管学术研究组织(Academic Research Organization, ARO)之一。其证据直接确立了急性冠脉综合征(ACS)、糖尿病、血脂异常、心力衰竭及外周动脉疾病患者的最佳诊疗实践。2011 年他将主席棒交予弟子 Marc S. Sabatine,自己任 Founding Chairman Emeritus。Sabatine 在 2026 年 4 月 23 日的悼词中动情地说:“His vision to create the TIMI Study Group profoundly shaped the practice of cardiovascular medicine across the world.”

把心肌梗死从”天命”改写成”可干预事件”

“Time is muscle”——理念的诞生

在 NIH 期间,Braunwald 亲历了一次改变现代心脏病学走向的临床观察。他在 2019 年 European Cardiology Review 的访谈中原原本本地回忆:

“我看到一位急性心肌梗死患者的心电图(ECG),其变化似乎与血压变化相关,这一过程持续了数小时。我由此怀疑,对于正在发生心肌梗死的患者,或许可以采取某种干预。梗死的进展类似于可缓慢上下调节的变阻器(rheostat),而非非开即关的电灯开关(light switch)。”

由此诞生了贯穿现代心脏病学的理念——时间就是心肌。

1971 年的奠基论文(Maroko PR,…,Braunwald E. “Factors influencing infarct size following experimental coronary artery occlusions.” Circulation. 1971;43:67–82)以犬类 LAD 结扎模型证明了梗死面积由侧支循环、心肌耗氧、缺血时间三要素决定,可被药物与血流动力学干预显著放大或缩小。他在 UCSD 时期进一步证实心肌梗死面积及其所致损伤在初始闭塞之后仍可缩减——“我们证实早期再灌注是关键:心脏缺血时间越长,坏死的心肌就越多。这些实验是在冠状动脉血管成形术问世之前完成的;但随着这一新技术的普及,梗死面积限制的理念得以在大量患者身上成功应用。”1985 年他又与 Robert Kloner 发表 “Myocardial reperfusion: a double-edged sword?”(J Clin Invest),首次系统论述再灌注损伤的双刃剑本质。正如《Boston Globe》总结的:“His stature is anchored in his landmark 1971 discovery that a heart attack is a progressive event.”

TIMI 血流分级与风险评分

1985 年,TIMI-1 试验(NEJM 1985;312:932-936)比较 tPA 与链激酶——90 分钟再通率 62% vs 31%,P<0.001。为了统一再通评估,该试验确立了全球沿用至今的 TIMI 血流分级 0–3 级,成为 PCI 术后血流评估的”通用语言”。此后衍生的 CTFC(TIMI 校正帧计数)、TMPG(心肌灌注分级) 进一步细化了微循环评价。

此外,TIMI 体系也塑造了由其弟子 Antman、Morrow 主导的心肌梗死普遍定义(Universal Definition of MI,2000/2007/2012/2018)及其”MI 五型分类”,成为全球诊断标准。Braunwald 同时是最早一批参与证明 LDL 降低与 MI/卒中风险下降相关研究的学者之一——从 PROVE IT 到 IMPROVE-IT 再到 FOURIER,他以三次关键试验把”胆固醇假说”推向了循证的顶峰。

三十年跨度的概念创新

肥厚型心肌病(HCM):从”罕见奇症”到最常见的遗传性心脏病

1958 年 NIH 的一例患者改变了历史。术前左心导管显示巨大瓣下压差,Morrow 却在术中发现主动脉瓣及瓣下解剖完全正常——这”意外”开启了 Braunwald 与 Morrow 对 IHSS(Idiopathic Hypertrophic Subaortic Stenosis,特发性肥厚型主动脉瓣下狭窄) 的系统研究。美国心脏病学会主席 Martin S. Maron 将他俩比作”Lewis and Clark —— they had no idea what was around the next corner”。

1959 年,两人在 Circulation 上发表了首篇联合论文,报告了对这一”神秘疾病”的早期观察——即如今所称的肥厚型心肌病。自此两人持续合作,分析并治疗这一疾病,许多技术至今仍在临床应用。1964 年他们再以 Circulation 专刊形式发表 213 页的四部曲(Circulation 1964;29/30(Suppl IV)),把这个陌生病种的血流动力学、术中机制、手术治疗一次性定格。核心贡献包括:不对称性室间隔肥厚(ASH)、左室流出道动态性梗阻、二尖瓣前叶收缩期前向运动(SAM 征)、Brockenbrough–Braunwald–Morrow 征(室早后动脉脉压反常性下降,Circulation 1961;23:189-194),以及Morrow 手术(经主动脉室间隔心肌切除术)——至今仍是 HOCM 外科治疗的金标准。

当年被视为”罕见病”的 HCM,如今已知患病率约 1:500(基因筛查数据或达 1:200),是最常见的遗传性心血管病。他于 2025 年 8 月 96 岁高龄在 NEJM 单作者发表的 “Hypertrophic Cardiomyopathy” 综述(NEJM 2025;393:1004-1015),系统回顾了包括 mavacamten、aficamten 等肌球蛋白抑制剂在内的新药进展——这是他学术生涯中对 HCM 六十余年探索的最后定音。

心衰研究:从血流动力学到神经体液假说,再到 ACEI 的寿命延长

早在 1963 年,Braunwald 等就在 NEJM 证明衰竭心肌中去甲肾上腺素储备耗竭(Chidsey CA, Braunwald E, Morrow AG, Mason DT. NEJM 1963;269:653-658),随后一系列论文揭示心衰中交感激活、副交感抑制与压力感受器异常。虽然”神经体液假说”的系统化归功于他的弟子 Milton Packer(1992 JACC 经典论文),其实验基础源自 Braunwald 实验室数十年原创工作——心衰不是单纯泵衰竭,而是在心肌损伤后 SNS、RAAS、加压素、内皮素、炎症因子持续激活、通过心室重构导致疾病进展的综合征。这一理论框架直接铸就了现代 HFrEF 四联疗法(ACEI/ARNI + β阻滞剂 + MRA + SGLT2i) 的循证支柱。

他与 Marc Pfeffer 合作的 SAVE 试验(NEJM 1992;327:669-677)首次证明 ACEI(卡托普利)使 MI 后 LV 功能不全(EF≤40%)患者总死亡率下降 19%——这项研究定义性地证实了”ACEI 对心肌梗死后射血分数降低患者所能发挥的延长生存作用”,成为后 MI 二级预防的基石。2022 年,他在 NEJM 发表 “Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease”(2022;386:2024-2034),将 SGLT2 抑制剂誉为“21 世纪的他汀”。

心肌顿抑与冬眠心肌

Braunwald E, Kloner RA. “The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction.” Circulation. 1982;66:1146-9 提出了著名的”hit, run, and stun”范式——短暂缺血后,即使血流完全恢复,存活心肌仍表现延迟的收缩/舒张功能障碍。1986 年他与 Rutherford 合作(“Reversible ischemic left ventricular dysfunction: evidence for the ‘hibernating myocardium’.” JACC 1986;8:1467-1470)正式接受并推广了 Rahimtoola 提出的心肌冬眠概念,把慢性低灌注下的功能下调与血运重建获益联系起来,奠定了心肌存活性评估的临床分支。

不稳定型心绞痛 Braunwald 分类(1989)

Circulation. 1989;80:410-414 三维分类系统——严重性(I–III)、临床情境(A 继发/B 原发/C 梗死后)、治疗强度(1–3)——IIIB2 意味着急性静息痛、原发性、标准治疗下发生,对应最高危人群。这一系统被 Calvin 等 1995 年 JAMA 前瞻性验证,此后以 TIMI/GRACE 风险评分形式现代化延续。

心血管连续体(Cardiovascular Continuum)

1991 年 Braunwald 与其华裔学生 Victor Dzau 在 Am Heart J 上提出心血管疾病并非孤立事件,而是从危险因素 → 内皮功能障碍 → 动脉粥样硬化 → 冠心病 → 心梗 → 心室重构 → 心衰 → 死亡的连续病理生理链条——链条上任一环节的干预都可阻断或延缓进展。2006 年两人在 Circulation 以 “Cardiovascular Disease Continuum Validated” 将该框架扩展至脑血管病、PAD 与 CKD,成为全球心血管综合防治的核心语言。

“Braunwald 心脏病学”:一部教科书定义一个学科

1980 年,Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine 首版面世,51 岁的 Braunwald 作为单人主编完成 1,943 页的单卷本。他独立主编了前五版(1980–1997),从第六版开始引入共同主编,第七版更名为 Braunwald’s Heart Disease。最新的第 13 版(2024, Elsevier)为其生前最后版本;第 12 版(2021)时他已 92 岁,仍撰写首章 “Cardiovascular Disease: Past, Present, and Future”、合著第二章,并亲自每两个月更新电子版——用 Peter Libby 的话说,他”通读五本主要心脏病学期刊,筛出最重要的信息然后自己上传更新”。

主编团队也延续了 Braunwald 学派血脉——Peter Libby、Robert O. Bonow、Douglas L. Mann、Gordon F. Tomaselli、Deepak L. Bhatt、Scott Solomon——这些名字本身就是过去三十年心血管证据制造机的主力。该教科书被 Elsevier 称为 “the gold standard text in cardiology for more than 40 years”,同时衍生出 19 本”Companion”专著(涵盖心梗、心衰、高血压、电生理、血管医学、临床血脂学等),构成完整的”Braunwald 教材家族”。

他同时为 Harrison’s Principles of Internal Medicine 担任编辑达 12 个版次(约第 9 版 1980–第 18 版 2012,第 18 版封面特别向他致敬),跨越三十余年。

数量上的量级:同行评议论文逾 1,600 篇(第一篇发表于 1954 年 Circulation Research,最后一篇发表于 2026 年 4 月——逝世的当月——的 Heart Rhythm);H-index 达 229,Google Scholar 引用总数 451,342 次,在心血管医学领域高居榜首。

一位 96 岁仍在好奇的老人

若要为这位学者找一个注脚,是他的工作强度。少年时他用电钟给自己的学习时间按停按开。女儿 Jill Porter 回忆,父亲晚饭后走进书房,“会把歌剧音乐调到很大,继续工作几个小时”。她说:“There is no one that I’ve ever met in my life that works half as hard as he does to this day.”

Antman 转述的”跟 Braunwald 工作的两条秘诀”:“You must never, ever lie to him about having done something when you didn’t do it. And you have to work very hard… You don’t always have to be successful and get it right. You just have to have really tried and explain precisely what you did.”——这是他对年轻人的全部要求,也是他对自己一生的标尺。

Thomas Lee 记得 Braunwald 作为导师的包容与通达:“我想这与他颠沛的成长经历有关——从一个国家逃难到另一个国家,在犹太人名额限制和种种壁垒中闯出自己的路。他对人对事,都抱持开放的胸襟。” Dzau 当年邀请 Lee 前来受训时说过一句令人难忘的话:Braunwald “哪怕你皮肤是紫色的,他也不会在意”,只要肯下功夫,就一定能成功。Dzau 还形容他是一位 “深思熟虑”(thoughtful)的顾问——不仅慷慨地付出时间,也慷慨地分享资源。Lee 的观察同样锐利:“Braunwald 深知自己所掌握的影响力,却从不为用权而用权。与他密切共事的人还能领略到他的幽默以及’绝妙的反讽感’。此外,正因为他笃信任人唯贤,最终成为医学界女性的坚定支持者。”

他对人的敏感同样著名。Antman 说:“If you really got to know him very well, and he could tell something was bothering you, he might actually have his administrative assistant, out of the blue, call to make an appointment for you to see him, because he sensed that there was a need to talk.”

歌剧是他的第二语言。Verdi 是他最爱的作曲家;工作时他常放古典乐曲,尤其钟情歌剧——这份嗜好或许与父母当年在维也纳国家歌剧院站席区相识结缘有关。他戴着耳机遛狗听歌剧,“大家开车都得小心,因为他听不见车声”。他爱骑退役赛马飞驰田野,越快越好——“我们都心惊胆战,他却咧嘴大笑”。他的口袋里总有一支笔和几张 3×5 英寸索引卡,用于随时记录想法。

2020 年 91 岁时,他仍受邀在欧洲心脏病学会年会作特邀演讲,提出”primordial prevention(原初预防)”——在危险因素出现之前就阻止其发生。2022 年他在 Cardiology 访谈中预判”五十年后心脏病不再是美国的首位死因”。2024 年 11 月 AHA 专题《How Dr. Eugene Braunwald changed cardiology, again and again and again》中,95 岁的他仍在写稿;2025 年 ACC.25 首设 Eugene Braunwald Keynote Lecture;2025 年 8 月 30 日,他在 NEJM 发表单作者 HCM 综述;直至逝世当月的 2026 年 4 月,他仍有论文发表于 Heart Rhythm。

他对”现代心脏病学之父”的称号回应得一如其人:“Maybe I’ve been around longer, but there are a lot of people who have made major contributions to cardiology.” 谈到再给一次选择,他说会投身神经科学,希望”为阿尔茨海默做一点类似我们为心脏猝死所做的事”。直到生命最后阶段他仍对学术保持初恋般的眷恋——这段话在 TCTMD 2026 年 4 月讣告中被反复引用,可作为中文悼文的最佳收束:

“问题在变。它们变成了更大的问题……我认为当下是心脏病学令人振奋的时代,真希望自己还能继续走下去,因为这一切实在太有趣了。” (The questions change. They’ve become bigger questions. … I think this is a very exciting time in cardiology and I wish I could keep going, because it’s so interesting.)

他引用的一句关于墨西哥心脏病学派的话,或许就是他自己一生的墓志铭:“The best book of cardiology is the patient itself.”

结语:一个时代的落幕与一种精神的延续

Eugene Braunwald与其家人和猫

Eugene Braunwald 的九十六年是一个完整的弧线:九岁从维也纳的黑夜里被母亲的勇敢救出;二十三岁以班级第一毕业,娶回此生挚爱 Nina;三十岁在 NIH 与 Morrow 共同描绘了一种新疾病;四十二岁用一只犬心证明”时间就是心肌”;五十五岁创立 TIMI,用四十年七十余项随机试验重写 ACS 教科书;七十二岁再写 Shattuck 讲座;九十六岁仍在 NEJM 单作者发表 HCM 综述,并在逝世当月发表最后一篇 Heart Rhythm 论文。这种弧线不是巧合——它是把每一次”right place at the right time”全都变成证据的 96 年。

他最大的发明或许不是 TIMI 血流分级,不是神经体液假说的实验基础,不是 IHSS 专著,也不是那部两千页的教科书——而是一种标准:聚焦一个问题,永远不放手,从每一个角度不断逼近它。

正如他自己所说:“I have been and remain today constantly energized by the ‘thrill of the chase,’ and I realize that the joy of discovering something that makes a real difference is infrequent. That’s what makes it all the sweeter when it does happen.”

追问不息。学问不息。