动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者属于心血管事件高风险或极高风险人群，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是血脂异常管理的核心靶点，强化降低LDL-C水平是该类患者的重要治疗原则。近年来，血脂管理指南已将ASCVD患者的LDL-C推荐目标从＜70mg/dL（1.8mmol/L）下调至＜55mg/dL（1.4mmol/L），但针对这一更严格目标获益的证据仍较为有限，临床实践中指南推荐与实际执行也存在明显差距。
在美国心脏病学会年会（ACC.26）上作为最新临床研究（Late-Breaking Clinical Trials）发布，并于2026年3月28日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的Ez-PAVE试验（Effects of Ezetimibe Combination Therapy for Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease — Randomized Comparison），通过头对头比较两种LDL-C目标管理策略对ASCVD患者的影响，为血脂强化达标提供了高质量的循证医学证据，再次印证了对ASCVD患者实施更严格LDL-C目标管理的必要性与可行性。
一、血脂管理目标争议，亟需高质量循证证据
现有指南虽推荐ASCVD患者将LDL-C控制在＜55mg/dL，但这一推荐多基于降脂药物疗效的研究，而非直接对比不同LDL-C目标获益的试验。既往随机对照试验主要评估高强度他汀类药物，或他汀联合依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂等降脂方案的效果，证实了强化降脂可降低LDL-C并减少心血管事件风险，但这类研究的核心是验证药物疗效，而非明确具体的LDL-C目标数值。
此前针对缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者的TST试验，虽证实了更低LDL-C目标的心血管获益，但其对比的是＜70mg/dL与90~110mg/dL的目标，并非当前指南关注的＜55mg/dL与＜70mg/dL的对比，无法为最新指南推荐提供直接证据。临床中，ASCVD患者达到＜55mg/dL目标的比例不足25%，依折麦布、PCSK9抑制剂等非他汀类药物的使用率也极低，指南推荐与临床实践的脱节，核心原因之一便是缺乏直接对比两种核心目标的高质量研究。
在此背景下，韩国学者开展的Ez-PAVE试验应运而生，该试验旨在明确对于ASCVD患者，将LDL-C目标设定为＜55mg/dL是否优于＜70mg/dL。
二、研究设计
Ez-PAVE试验是一项由研究者发起的多中心、开放标签、随机优效性试验，研究全程在韩国17个中心开展。
（一）研究人群
研究纳入19~80岁确诊ASCVD的患者，ASCVD的定义为存在以下至少一种疾病：既往急性冠脉综合征（心肌梗死或不稳定型心绞痛）、经影像学或功能检查证实的稳定型心绞痛、冠状动脉或其他动脉血运重建史、卒中或短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病。
关键排除标准为未接受他汀治疗时LDL-C已＜70mg/dL。
最终共3048例患者完成随机化，其中1526例分配至强化目标组（LDL-C＜55mg/dL），1522例分配至常规目标组（LDL-C＜70mg/dL）。两组患者基线特征高度均衡，无显著差异：平均年龄64.4±9.0岁，女性占20.9%，中位基线LDL-C为76mg/dL（四分位距61~96mg/dL，2.0mmol/L）；基线时两组患者他汀类药物（高强度占23.0%、中等强度占68.1%）、依折麦布的使用率也基本一致（表1）。
（二）随机化与治疗方案
研究采用网络响应系统进行1:1比例随机化，基于既往急性冠脉综合征史（是/否）、糖尿病史（是/否）、基线LDL-C水平（＜100mg/dL或≥100mg/dL）进行分层。
为了及时达到指定LDL-C目标并平衡他汀类药物的使用，所有患者在目标随机化后，还进行了二次1:1随机化：分为他汀单药治疗组或他汀联合依折麦布治疗组；他汀单药治疗组进一步1:1随机化，使用瑞舒伐他汀或阿托伐他汀，联合治疗组则均使用瑞舒伐他汀联合依折麦布。
研究者为降脂治疗提供了基础指导原则，降脂药物的强度分类遵循ACC/AHA指南及既往依折麦布相关试验数据。随机化后，患者根据分配的目标组和基线LDL-C水平接受降脂治疗，随访期间根据需要调整药物剂量，优先增加他汀剂量并加用依折麦布，再考虑使用PCSK9抑制剂。
虽有基础指导原则，但治疗决策（如他汀剂量调整、是否加用依折麦布或PCSK9抑制剂）最终由经治医师决定，并详细记录决策依据。
（三）随访与终点指标
患者的随访评估在基线、随机化后1个月、1年、2年、3年进行，每次随访均评估一般健康状况、用药情况、终点事件或不良事件发生情况，并检测血脂谱（包括LDL-C），安全相关的实验室检查在预设时间点完成，患者的生存状态通过韩国国民健康保险数据库交叉验证。
主要终点为随机化后3年内的复合终点，包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、任何血运重建、因不稳定型心绞痛住院。
次要终点分为疗效终点和安全终点：疗效终点包括主要终点的各单独组分，以及心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的复合终点等；安全终点包括基线无糖尿病患者的新发糖尿病、基线有糖尿病患者的血糖控制恶化、导致治疗剂量或方案改变的他汀相关肌肉症状、癌症诊断、白内障手术，以及转氨酶、肌酐、肌酸激酶水平升高。所有心血管事件、新发糖尿病、血糖控制恶化均由对试验分组和LDL-C水平不知情的独立临床事件委员会判定，其他安全终点通过不良事件数据和实验室检查结果评估。
三、研究结果
研究的中位随访时间为3.0年，期间有3.6%（110名，；强化目标组62名，常规目标组48名）的患者未达到目标却停用或下调降脂治疗强度（其中主要原因为不良事件的有85名患者，占2.8%；强化目标组50名，常规目标组35名），14名患者（0.5%）撤回知情同意，5名患者（0.2%）失访。
（一）降脂治疗实施情况
两组患者的降脂药物使用强度存在显著差异，且这种差异在随访期间持续存在。1个月时，强化目标组使用高强度他汀的患者比例为53.5%，显著高于常规目标组的35.9%；随访3年时，强化目标组高强度他汀使用率仍达48.4%，常规目标组为32.3%。
依折麦布的使用率在两组基线时相近，随访期间强化目标组持续升高：1个月时为49.7%，3年时升至66.6%；常规目标组1个月时为50.0%，3年时为56.7%。
PCSK9抑制剂的使用率在两组中均较低，但强化目标组略高：3年时强化目标组为2.3%，常规目标组为0.9%。
（二）LDL-C达标情况
随访期间，强化目标组的中位LDL-C水平始终显著低于常规目标组，且组间差异保持稳定（图1A）：试验期间强化目标组的中位LDL-C为56mg/dL（1.4mmol/L，四分位距48~67mg/dL），常规目标组为66mg/dL（1.7mmol/L，四分位距58~76mg/dL），均接近各组的预设目标。
从达标率来看，常规目标组的预设目标达标率始终更高：1个月时常规目标组达标率为59.4%，强化目标组为31.2%；3年时常规目标组达标率为68.1%，强化目标组升至60.8%。
值得注意的是，强化目标组达到常规目标（＜70mg/dL）的比例极高，3年时达85.2%，说明强化目标组的患者绝大多数都能达到常规目标，而进一步向更低目标迈进。
（三）疗效终点
3年时强化目标组主要终点事件的累积发生率为6.6%（100例），显著低于常规目标组的9.7%（147例），强化目标组的相对风险降低33%（HR=0.67，95% CI 0.52~0.86，P=0.002）（表2、图1B）。
在主要终点的各单独组分中，强化目标组的非致死性心肌梗死、任何血运重建的累积发生率显著低于常规目标组：非致死性心肌梗死的累积发生率分别为0.8%和1.7%（HR=0.46，95% CI 0.23~0.91），任何血运重建的累积发生率分别为4.8%和7.5%（HR=0.63，95% CI 0.47~0.84）；其中经皮冠状动脉介入治疗的累积发生率分别为4.5%和6.6%（HR=0.67，95% CI 0.49~0.91），冠状动脉旁路移植术的累积发生率分别为0.1%和0.5%，呈显著降低趋势。
心血管原因死亡、非致死性卒中、不稳定型心绞痛住院的组间差异虽无统计学意义，但强化目标组均呈更低的发生率趋势。在复合疗效终点中，强化目标组心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的复合终点累积发生率为2.3%，显著低于常规目标组的3.6%（HR=0.63，95% CI 0.41~0.96）；纳入全因死亡的扩展复合终点累积发生率也显著更低（7.6% vs 10.4%，HR=0.73，95% CI 0.57~0.92），进一步证实了强化目标管理的全面疗效获益。
（四）亚组分析
预设亚组分析显示，强化目标组相对于常规目标组的主要终点事件风险降低趋势，在绝大多数亚组中均保持一致，未发现明显的效应修饰作用，说明强化目标管理的获益具有广谱性（图2）。
其中，＜65岁人群（HR=0.56，95% CI 0.38~0.83）、男性人群（HR=0.59，95% CI 0.45~0.79）、体重指数＜25kg/m2人群（HR=0.60，95% CI 0.42~0.85）、糖尿病患者（HR=0.53，95% CI 0.36~0.78）、无慢性肾脏病患者（HR=0.64，95% CI 0.49~0.84）、基线LDL-C＜100mg/dL人群（HR=0.65，95% CI 0.48~0.87）的获益更为显著，提示这类人群是强化LDL-C目标管理的重点获益人群。
（五）安全终点
两组患者的预设安全终点发生率总体无显著差异，证实了将LDL-C目标设定为＜55mg/dL的安全性（表3）。具体来看，基线无糖尿病患者的新发糖尿病发生率（16.6% vs 16.1%，P=0.81）、基线有糖尿病患者的血糖控制恶化发生率（48.8% vs 50.7%，P=0.55）无显著差异；导致治疗调整的他汀相关肌肉症状（1.0% vs 0.6%，P=0.31）、癌症诊断（2.4% vs 2.6%，P=0.72）、白内障手术（1.3% vs 1.1%，P=0.62）的发生率也无显著差异；转氨酶升高（≥正常上限3倍，2.4% vs 1.5%，P=0.09）、肌酸激酶升高（≥正常上限4倍，0.3% vs 0.3%，P=1.00）的发生率同样无统计学差异。
值得关注的是，强化目标组的肌酐升高发生率（＞基线1.5倍）显著低于常规目标组（1.2% vs 2.7%，P=0.004），该分析排除了基线透析患者，提示强化降脂可能对肾功能具有一定的保护作用。
四、讨论
Ez-PAVE试验的结果明确回答了ASCVD患者血脂管理的核心问题：与LDL-C＜70mg/dL相比，将目标设定为＜55mg/dL可显著降低3年心血管复合事件风险，且安全性良好，为最新血脂管理指南的推荐提供了直接的头对头随机对照试验证据，同时也为临床实践中如何实施严格的血脂管理提供了重要参考。
（一）强化LDL-C目标管理是ASCVD患者二级预防的关键策略
LDL-C降低是ASCVD二级预防的核心，既往指南将＜70mg/dL作为初始目标，主要基于高强度他汀类药物的疗效证据，而后续研究证实他汀联合依折麦布、PCSK9抑制剂可将LDL-C降至＜55mg/dL，并带来额外的心血管获益，因此欧洲及美国的最新指南均将＜55mg/dL作为ASCVD患者的推荐目标。但由于缺乏直接对比两种目标的研究，临床医师对更严格目标的获益仍存疑，这也是导致临床实践与指南脱节的重要原因。
Ez-PAVE试验首次通过随机对照试验证实，直接将LDL-C目标设定为＜55mg/dL，相较于＜70mg/dL可使ASCVD患者的3年心血管复合事件相对风险降低33%，且获益在多数亚组中一致，这一结果直接验证了更严格LDL-C目标的临床价值，也为指南推荐提供了最直接的循证支持，明确了ASCVD患者血脂强化达标的核心方向。
（二）积极的降脂策略是实现强化目标、获得临床获益的保障
实现LDL-C＜55mg/dL的目标，需要积极的降脂治疗策略，Ez-PAVE试验的降脂方案设计为临床提供了重要参考。与既往TST试验中低目标组仅34%使用依折麦布、53%达到＜70mg/dL目标不同，Ez-PAVE试验中强化目标组从随机化开始即有50%的患者联合使用依折麦布，优先使用瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等强效他汀，随访期间高强度他汀和依折麦布的使用率持续高于常规目标组，最终3年时60.8%的患者达到＜55mg/dL的目标，85.2%的患者达到＜70mg/dL的目标，显著高于临床真实世界的达标率。
这一结果提示，要实现更严格的LDL-C目标，需要早期、积极地使用强效降脂药物，包括高强度他汀与依折麦布的联合治疗，而非单纯依靠他汀剂量的逐步上调。临床真实世界中达标率低的核心原因，正是非他汀类药物的使用率过低，因此，临床医师应摒弃保守策略，根据患者的基线LDL-C水平和目标要求，早期启动联合降脂治疗。同时，研究中PCSK9抑制剂的使用率较低（3年时2.3%），主要受报销政策限制，而这类药物是实现极低LDL-C目标的重要手段，对于经他汀联合依折麦布治疗后仍未达标的患者，应及时启用PCSK9抑制剂。
（三）强化LDL-C目标管理的安全性得到证实，打消临床医师的顾虑
临床医师对强化降脂的顾虑，主要集中在新发糖尿病、肌肉症状、肝肾功能损伤等不良反应，而Ez-PAVE试验的结果彻底打消了这一顾虑。研究显示，强化目标组与常规目标组的新发糖尿病、血糖控制恶化、他汀相关肌肉症状、转氨酶升高、肌酸激酶升高、癌症、白内障手术的发生率均无显著差异，证实了将LDL-C降至＜55mg/dL的安全性。
既往研究提示，高强度他汀可能与新发糖尿病相关，但他汀联合依折麦布、PCSK9抑制剂的进一步降脂，并未增加糖尿病风险，Ez-PAVE试验的结果与之一致，说明降脂治疗的不良反应主要与他汀的剂量相关，而联合非他汀类药物实现强化降脂，可在不增加他汀剂量的前提下降低LDL-C，从而减少不良反应的发生。此外，强化目标组的肌酐升高发生率更低，提示强化降脂可能对肾功能具有保护作用，虽其具体机制仍需进一步研究，但这一结果进一步提升了临床医师对强化降脂的信心。
（四）研究对极端高危患者血脂管理的启示
最新指南已将＜40mg/dL作为ASCVD极端高危患者的LDL-C目标，而Ez-PAVE试验的结果为这一更低目标提供了间接支持：既然＜55mg/dL相较于＜70mg/dL可带来显著获益，那么对于极端高危患者，进一步降低LDL-C目标至＜40mg/dL，可能带来更多的心血管获益。研究也指出，对于这类患者，早期联合使用依折麦布、PCSK9抑制剂等非他汀类药物的策略，需要更多专门的研究来验证，这也是未来血脂管理研究的重要方向。
五、严道心得
临床医师应树立“目标导向”的血脂管理理念，摒弃“降脂即可，无需严格达标”的错误认知。Ez-PAVE试验明确显示，将LDL-C从＜70mg/dL进一步降至＜55mg/dL，可带来显著的心血管获益，且这种获益是明确的、有统计学意义的，对于高风险的ASCVD患者而言，这一获益具有重要的临床价值。
临床真实世界中，ASCVD患者的降脂达标率低，核心原因是依折麦布、PCSK9抑制剂等非他汀类药物的使用率过低，很多医师习惯于逐步上调他汀剂量，直至出现不良反应后才考虑联合非他汀类药物，而这种策略不仅达标率低，还可能增加他汀相关不良反应的发生风险。Ez-PAVE试验的设计和结果提示，早期启动他汀与依折麦布的联合治疗，优先使用强效他汀，是实现＜55mg/dL目标的关键，对于基线LDL-C水平较高的患者，更应在治疗初期即采用联合降脂方案，而非单药逐步滴定。
长期以来，对降脂不良反应的过度担忧，是影响临床医师实施强化降脂的重要原因，而Ez-PAVE试验的结果显示，将LDL-C降至＜55mg/dL，并未增加新发糖尿病、肌肉症状、肝损伤等不良反应的风险，反而肌酐升高的发生率更低，这一结果彻底打破了强化降脂不良反应多的误区。
血脂管理是一项长期工程，需要医患双方的共同配合。Ez-PAVE试验的中位随访时间为3年，而ASCVD患者的二级预防是终身的，因此临床医师不仅要关注患者的短期达标，更要关注长期的血脂控制，指导患者坚持降脂治疗，避免擅自停药、减药。同时，患者的依从性是长期达标关键，医师应加强患者教育，让患者认识到血脂管理的重要性，了解降脂治疗的获益和安全性，提高患者的治疗依从性。
总之，Ez-PAVE试验为ASCVD患者的血脂强化达标提供了坚实的循证证据，也为临床实践指明了方向。血脂管理的核心是长期达标，这一原则将始终贯穿于ASCVD患者的二级预防中，而Ez-PAVE试验的结果，无疑为这一原则的实施注入了强大的动力。