同济大学附属东方医院　陈义汉

　　近百年来，临床中使用的抗心律失常药物以靶向心脏离子通道干预为主。但随着循证医学的发展，经典抗心律失常药物的严重缺陷逐渐引起重视：所有抗心律失常药物均有可能使原有的心律失常加重，或者促发新的甚至更为严重的心律失常，不能改善预后的同时，相反降低了生存率。因此，心律失常的机制，除了离子通道外，还应该有更广泛的思考和探索空间，非离子通道因素可能广泛调控着心脏生物电活动。

一、Toll样受体调控心脏复极化机制

　　Toll样受体是固有免疫系统中重要的模式识别受体,主要包含10余种受体，研究表明心肌细胞选择性优势表达TLR-3，TLR-3敲除后心肌细胞动作电位时程明显延长，细胞影像图显示，TLR-3与Kv4.2/4.3共定位于内质网，TLR-3缺陷导致Kv4.2/4.3滞留在内质网，促成Kv4.2/4.3泛素蛋白酶降解。

二、WNT信号通路受体调控心脏复极化机制

　　WNT信号是与发育相关的重要的信号通路，包括LRP-5和LRP-6两种受体，分别条件敲除LRP-5和LRP-6建立小鼠模型，发现LRP-6不影响Ica电流，LRP-5条件敲除后减小Ica电流，研究显示，LRP-5与LTCC共定位共沉淀，LRP-5与LTCC共定位于内质网和细胞膜表面，LRP-5缺陷促成泛素蛋白酶降解增加。

三、冷诱导RNA结合蛋白调控心脏复极化机制

　　冷诱导RNA结合蛋白（CIRP）是一种应激反应蛋白，伴随紫外线照射、冷应激以及缺氧等过程而过量表达。研究表明，CIRP缺陷可增加Ito通道蛋白表达，同时导致QT间期缩短、动作电位时长缩短并增加Ito电流。另外，CIRP与D2及D3蛋白结合，但是不改变它们的转录。

四、心肌细胞内物流系统与致命心律失常

　　心肌细胞内分子运输系统过程非常精致、规范和复杂，主要涉及到微管网络、内质网、内小体系统以及分子运输马达与适配体等部分。其中，作为“运输轨道”的微管是一种具有极性的细胞骨架，起到细胞内物质运输的“路轨”作用，一旦破坏将导致细胞和器官功能障碍。研究发现，微管稳定剂可明显预防缺血性心律失常的发生。

　　SNX17是细胞内的一种分选蛋白，研究发现，SNX17缺陷诱发快频率依赖性致命性心律失常，这是由于分选蛋白影响细胞膜表面某个特定离子通道的代谢和构成；LRP6在典型的Wnt/β-catenin信号通路中是一种Wnt共受体，研究表明，条件性敲除LRP6可增加室性心律失常或心室纤维颤动（75％）以及心脏性猝死（50％）的易感性。这说明LRP6在细胞内蛋白质运输中起着独特的平台作用，敲除心脏LRP6导致Cx43的明显下调，从而诱发致死性心律失常。