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近期，中国医学医学院阜外医院姚焰、丁立刚、郑黎晖教授团队在《Heart Rhythm》发表题为《Liver Fibrosis and Sudden Cardiac Arrest: A Prospective Cohort Study of 452,454 Individuals》的论文，旨在探讨肝纤维化与心搏骤停（SCA）之间的关系，为SCA风险分层和一级预防策略提供新的证据。
肝脏与心脏之间存在深度的双向关联，“肝-心轴”这一概念日益被学界认可。越来越多的证据证实，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与主要不良心血管事件风险升高相关，包括心肌梗死、缺血性卒中、心力衰竭以及心血管死亡。然而，更为严重的肝脏病变（尤其是具有临床意义的肝纤维化）有关的心血管并发症仍需进一步研究。初步研究显示，肝纤维化可能是冠心病、致死性心力衰竭及总体心血管死亡的独立危险因素。
SCA是指在无即刻危及生命的合并症情况下，心脏活动突然意外停止，其预后极差。SCA的高致死性凸显了早期识别高危人群的重要性。在肝-心轴理论框架下，既往研究已证实，肝脂肪变性可显著增加年轻人群SCA风险。但肝纤维化是否会增加一般人群的SCA风险目前仍不明确。
为填补这一关键的研究空白，研究者利用英国生物样本库队列的大规模前瞻性数据，采用经过充分验证、临床广泛应用的肝纤维化无创生物标志物Fibrosis-4 （FIB-4）指数，探讨其与新发SCA的关系。
数据来源与研究人群
本分析基于英国生物样本库前瞻性队列数据开展分析（申请号：394593）。该队列于2006—2010年招募了502128名40-69岁社区成年受试者。受试者完成了基线问卷调查与体格检查。英国境内22个评估中心25英里半径范围内约920万名居民收到招募邀请，应答率为5.4%。通过连接国家卫生登记系统获取随访数据。所有受试者均签署书面知情同意书。
研究初始纳入英国生物样本库全部受试者，随访截至2022年12月31日。排除标准如下：（1） 缺失计算FIB4指数所需数据（丙氨酸氨基转移酶 [ALT]、天冬氨酸氨基转移酶 [AST] 或血小板计数）；（2）既往已诊断SCA；（3）缺失协变量数据。所有疾病诊断均通过国际疾病分类第十版（ICD-10）编码进行系统验证。
暴露因素与结局定义
主要暴露因素为肝纤维化，采用FIB-4指数进行无创评估，计算公式为：FIB-4=(年龄（岁）×AST（U/L）)/(血小板计数（10^9/L）×√ALT（U/L）)。将受试者分为预设的三个肝纤维化风险组：低危组（<1.30），中危组（1.30～2.67），高危组（>2.67）。主要结局为SCA，定义为记录诊断为SCA（I46.1）或未特指的SCA（I46.9）。协变量选择基于已发表文献、生物学合理性及数据可得性。
统计学分析
采用Kolmogorov–Smirnov检验评估连续变量的正态性，以均数±标准差（SD）或中位数（四分位距[IQR]）表示。分类变量以频数（百分比）表示。组间差异：连续变量采用Kruskal–Wallis检验，分类变量采用卡方检验。
采用Poisson回归估算不同FIB-4分组的SCA发生率，以每10万人·年表示。采用Kaplan–Meier曲线结合log-rank检验进行时间-事件分析。采用未校正及校正Cox比例风险模型估算风险比（HR），以 FIB-4低危组（<1.30）作为参照。多因素模型校正以下变量：年龄、性别、吸烟状态、饮酒量、体质指数（BMI）、心肌梗死病史、高血压、糖尿病、心肌病、慢性肾脏病、心脏瓣膜病、心力衰竭及收缩压。采用Schoenfeld残差检验比例风险假设。采用限制性立方样条分析FIB-4作为连续变量与SCA风险之间的剂量-反应关系。
开展敏感性分析评估结果稳健性：(1)排除合并特定疾病的受试者（心肌梗死、高血压、糖尿病、心肌病、慢性肾脏病、心脏瓣膜病或心力衰竭）；(2)按年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI 及收缩压进行分层分析；(3)排除随访时间< 1年、<3年或<5年的受试者，以评估长期关联。双侧p值<0.05定义为有统计学意义。
基线特征
本研究共纳入452454名受试者，根据FIB-4指数评估的肝纤维化风险分组：低危组252130 例（55.7%）、中危组190149例（42.0%）、高危组10175例（2.2%）（图1）。
图1：流程图
研究总体人群中位年龄58岁（IQR：50–63），男性占45.8%。基线时主要合并症患病率：高血压182 686例（40.4%）、糖尿病46026例（10.2%）、心力衰竭18947例（4.2%）、心肌梗死27027 例（6.0%）。FIB-4风险分组间呈现明显梯度分布：与低、中危组相比，高危组高血压、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭、心肌病、心脏瓣膜病及慢性肾脏病的患病率均显著更高（所有P<0.001）（表1）。
表1：基线特征
主要分析
中位随访13.8年（IQR：12.9–14.7）期间，共记录2 889例新发SCA。Kaplan-Meier分析显示：FIB-4高危组SCA累积发生率显著高于低危组（1.43% vs 0.49%；log-rank P<0.001）（图2）。
图2：不同 FIB4指数组SCA事件累积发生率
SCA总体发生率为51.28/10万人·年（95% CI：49.45–53.19），且与FIB-4指数呈强正相关；在高危组（FIB-4>2.67）中升至111.98/10万人·年（95% CI：95.16–131.78）。与参照组（FIB-4<1.30）相比，高危组的绝对率差为72.43/10万人·年（95% CI：54.07–90.79），对应发生率升高2.90 倍（95% CI：2.45–3.45）（表2）。
表2：按 FIB-4指数分组的SCA发病事件率、率差及率比
在未校正Cox回归模型中，以低危组为参照：高危组SCA风险最高（HR=2.86，95% CI：2.41–3.40），中危组 HR=1.61（95% CI：1.49–1.74），在校正年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI后，上述关联仍具有一致性。在完全校正多变量模型中，SCA风险随FIB-4分级升高呈梯度上升：中危组校正风险比（aHR）为1.26（95% CI：1.15–1.39），高危组aHR为1.69（95% CI：1.36–2.12）（表2）。
采用限制性立方样条进行剂量-反应分析显示：随FIB-4指数升高，SCA风险呈显著、近似单调上升趋势（非线性P=0.003；图3）。
图3：FIB4指数与SCA风险之间的剂量-反应关系
完全校正Cox模型中，将FIB-4作为连续变量分析：FIB-4每升高1个SD，SCA风险升高20%（aHR 1.20，95% CI：1.15–1.27）。此外，按性别分层的限制性立方样条曲线显示：在整个FIB-4范围内，男性SCA风险始终高于女性（图S2）。
图S2：按性别分层的FIB4指数与SCA风险的剂量反应关系
敏感性分析
首先，在关键亚组中进行分层分析评估FIB-4与SCA的关联。观察到年龄存在显著交互作用（交互 P=0.006）。<65岁人群中关联更显著：FIB-4>2.67对应aHR=1.71（95% CI：1.25–2.34），≥65岁人群中关联减弱且无统计学意义（aHR 1.31，95% CI：0.91–1.88）。性别、吸烟、饮酒、BMI均无显著交互作用。其次，为确保结果在排除既往疾病造成的潜在混杂因素后仍具有稳健性，研究者排除既往高血压、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭、心肌病、瓣膜病或慢性肾脏病病史患者。排除后关联未发生实质性改变。第三，为评估潜在反向因果及长期持续风险，分别在随访1、3、5年进行里程碑分析。所有分析均一致观察到显著且持续的关联。
本研究通过对超过45万名英国生物样本库受试者的分析有力证实：采用FIB-4指数无创评估肝纤维化，可以作为一般人群中SCA风险的独立预测因素。研究发现FIB-4水平与SCA发生率之间存在显著、呈梯度性的剂量-反应关系。在对传统心血管危险因素及合并症进行广泛多因素校正后，该关联依然稳健，并且在一系列预设的敏感性分析中持续存在。总体而言，本研究结果支持：肝纤维化不应仅被视为肝脏病变的标志物，更应作为SCA风险分层的新型实用性工具。
肝纤维化与SCA之间的关联很可能并非仅由共同的心脏代谢危险因素可解释。关键机制可能涉及晚期肝病相关的促纤维化、促心律失常性全身内环境。持续系统性炎症和氧化应激（肝纤维化的特征）可直接促进心肌纤维化和电不稳定性。此外，以内毒素易位、胆汁酸代谢异常、促炎症介质释放为特征的肠-肝-心轴紊乱，可能促进动脉粥样硬化和心功能不全，形成易于发生心律失常的病理基础。本研究在广泛校正混杂因素后仍观察到梯度性和独立关联，支持肝纤维化与SCA风险之间存在上述直接生物学通路的合理性。
此外，研究者观察到肝纤维化与SCA的关联在65岁以下人群中更为显著，这可以由两种非互斥的机制解释：第一，竞争风险差异：在≥65岁的老年人群中，年龄增长相关心血管疾病带来的高背景风险可能部分掩盖了肝纤维化的相对作用；相比之下，在主要危险因素较少的年轻人群中，肝纤维化作为系统性代谢功能异常标志物的信号更为明显。第二，表型差异：早发纤维化可能提示更具侵袭性的代谢性肝病表型，其特征为高度系统性促纤维化、促炎状态，对相对年轻的心肌产生更强的致心律失常作用；在老年人群中，肝纤维化多为较慢性过程，其特异性作用可能在由多因素介导的心脏重构过程中被稀释。这种年龄交互作用提示，肝纤维化（尤其在较年轻时检出）可作为SCA风险分层的重要标志物。
本研究采用FIB-4指数无创评估肝纤维化。尽管肝活检仍是纤维化分期的诊断金标准，但其临床应用受限于有创性、取样误差及操作限制。相比之下，FIB-4指数不失为一种实用且可广泛应用的替代方案，仅需年龄、AST、ALT和血小板计数—这些均为临床常规检测指标。年龄是纤维化进展的已知决定因素。血小板计数与门静脉高压程度及晚期纤维化呈负相关；而AST相较ALT不成比例升高，反映了晚期纤维化特征性的血浆清除延迟和线粒体损伤。有望基于FIB-4为存在肝纤维化证据的个体进行针对性心血管预防措施的分层指导。
FIB4定义的肝纤维化与SCA风险的强关联对临床实践具有直接指导意义：第一，SCA分层应纳入肝纤维化评估。鉴于FIB4指数来自常规实验室指标，将其整合至现有心血管风险预测模型可行且成效比高。临床医生（尤其是基层医生）应考虑计算成人FIB4指数以识别可能被遗漏的高危表型，有助于早期识别强化监测可获益个体。第二，FIB4升高患者应采取个体化管理策略，识别出肝纤维化应提示进行全面心血管评估，包括筛查亚临床心肌疾病和心律失常。应优先选择同时对肝纤维化和心源性猝死均获益的循证治疗方案（如SGLT2抑制剂）。第三，本研究结果强调多学科协作的必要性。有效预防需要心内科、肝病科和基层医生联合方案进行系统性管理肝病与心脏疾病的交叉风险。未来研究应在不同人群中验证 FIB4指导下的风险分层价值，并探索针对性干预肝纤维化能否直接降低SCA发生率。
总之，本研究有力证实通过FIB-4指数评估的肝纤维化是SCA的独立且呈梯度性的危险因素。这些发现揭示了肝-心轴中此前未被充分认识的维度，并提出了一种可用于优化SCA风险分层的实用工具。未来研究应着重阐明其潜在生物学机制，并评估针对FIB-4升高人群进行特定干预以降低SCA风险的效果。