一、真实世界研究的意义
 

　作为循证医学的金标准的随机对照研究（RCT），拥有标准化治疗方案和严格的入排标准，能提供的是在“理想”环境下某干预的效力 ( efficacy)。而真实世界研究（Real-world study，RWE）与其不同，用于评估真实临床环境中干预实施的效果(effectiveness)，RWE通常要面临各不相同不同的医疗环境，以及多样化的患者群体，包括各种不同年龄、不同种族、存在各类合并症及合并用药、且依从性各异的患者，对于确定该干预措施日常实践中的安全性和有效性非常重要。

　　RCT关注的是效力研究（efficacy trials），用于明确某干预或治疗在高度控制的情况下是否起效，而RWR关注效果研究（effectiveness trials），用于明确它在常规的情况下是否起效。高质量的RCT需要严格的纳排标准，要求采用随机分配、盲法、标准化治疗，有时甚至需要使用安慰剂，通过上述方法，可以对已知、未知的或未观察到的混杂因素进行调整，这是RCT的突出优势。但也限制了其结果的外推应用。并且，在RCT中，如果多数患者因无法随机接受干预治疗而排除，那得到的结果也仅适用于与类似RCT中符合入选标准的病患。而真实世界研究的设计思路与之相反，患者对诊疗措施的选择完全取决于其病情和个人意愿，是一种非随机、开放性、不使用安慰剂的非盲试验，但却与现实医疗环境更接近，体现了不同的医疗环境和多样化的患者群，不存在外推困难的问题，结果也相对真实可靠，但同时也由于“开放”会产生明显的观察者偏倚。

　　值得注意的是，两种信息来源都是有价值的，但也都有其局限性，它们应以互补的方式来确定新药的安全性和有效性，并对研究问题给出答案。

　　2016年11月30日《21世纪治愈法案（21st Century Cures Act）》通过了FDA“联邦食品、药品和化妆品法案”中关于使用RWE的各项条款，其中指出：“应该立项以评估RWE的潜在用途：1）用来支持批准药物新的适应症；2）用来支持或满足药物上市后研究的需求。” 目前美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟药品监管（EMA）、英国制药行业协会（ABPI）均认可RWE可作为支持药物审批及药物上市后监测的重要参考数据，并纷纷出台了相应的规范指南，RWE将在未来发挥更大价值。

　　FDA在《新英格兰医学》上发表了一篇文章《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？》，在呼应21世纪治愈法案的同时向外界展示了FDA自己的考量。该文章指出，“当我们从传统研究（RCT）转向真实世界研究时，我们必须考虑可以获得有效结果和减少偏倚的关键要素……因此，讨论RWE时我们必须清楚获得所使用的研究方法，确保是已开发和验证的最佳研究方法，并在最合适的研究机构（人群中）进行”，简而言之，RWE最终用于支持临床决策或审批前，仍要确保是通过科学的研究方法，对获得的数据进行合理的组织和解读，从而形成有效结论。

　　目前针对新型口服抗凝药的4大RCT研究排除了一些是可能接受NOAC的人群，包括急性脑卒中、中重度二尖瓣狭窄、重度肾功能衰竭以及出血高风险患者等等，而RWE与现实医疗环境更接近，结果外推相对容易，能够更好地转化到临床实践中，结果较为真实可靠，它能够拓展和补充关于NOAC在不同人群和不同医疗环境中治疗的信息，验证NOAC在临床试验中证实的安全性和疗效结果，并且对NOAC进行头对头的比较。

二、NOACs真实世界研究解析
 

　　已有不同来源的真实世界研究证明了达比加群的安全性，其中，有不少将达比加群与维他命K抑制剂（VKA）以及其他NOAC直接进行安全性对比的真实世界研究。

　　根据可靠方法筛选出来的2014至2017年间将达比加群与华法林作对比的众多研究都一致证明了达比加群相对于华法林拥有更高的安全性。

 

　　类似地，众多不同真实世界研究都一致证明了达比加群现对于阿派沙班和利伐沙班均具有更好的安全性。

 

　　接下来介绍其中几项较为重要的研究。

　　2015年发表于《Circulation》杂志的一项FDA的真实世界证实，与华法林相比，达比加群在房颤的卒中预防治疗中的疗效及安全性更佳，该研究是由FDA进行的一项回顾性队列研究，是当前最大的真实世界数据分析，该研究纳入了超过134,000 新用药房颤患者(年龄≥65岁)，进行了超过37,000 房颤患者-年的随访，平均随访时间超过2年，结果发现，与服用华法林的患者相比，服用达比加群的患者缺血性卒中、颅内出血和死亡的风险分别降低了20%、66%、14%。

　　同样的，2016年发表于《BMJ》杂志的一项来自于丹麦的研究和2015年发表于《Stroke》的一项来自于中国香港的观察性研究也证明了，达比加群的安全性和有效性都优于华法林。

　　2016年发表于《JAMA: Intern Med》由FDA进行的真实世界研究纳入118891例新用药房颤患者（年龄≥65岁），结果发现，与达比加群相比，利伐沙班显著能将颅内出血风险提高65%，将胃肠道大出血风险提高40%，而在年龄≥75岁患者中，与达比加群相比，利伐沙班还会显著增加死亡风险。

　　概括来说，RWE可以反映真实世界中治疗药物的临床有效性和安全性，为临床治疗决策提供客观的对比依据，而大量不同来源的、设计科学严谨的RWE数据都证明：达比加群安全性优于利伐沙班和华法林。