衰老，作为人类不可避免的自然进程，与心血管疾病的发生发展、预后转归都有着千丝万缕的联系。长期以来，实际年龄（chronological age）一直是衡量个体衰老程度的核心指标，然而，即便是相同实际年龄的个体，其衰老速度和身体状态也存在显著差异。在此背景下，能够更精准反映个体真实衰老水平的“生物学年龄”，逐渐成为医学研究的新焦点。
亚里士多德研究
主动脉瓣疾病的危险因素评估及预后模型构建研究（Aortic valve diseases risk factor assessment and prognosis model construction, ARISTOTLE，NCT06069232），简称“亚里士多德研究”，是由中山大学附属第一医院心血管医学部廖新学、庄晓东教授团队牵头开展的一项多中心前瞻性队列研究。该研究旨在通过长期随访主动脉瓣疾病患者，探索影响主动脉瓣疾病预后的关键危险因素。
研究背景
AVS是全球范围内最常见的心脏瓣膜疾病，其病程呈隐匿性且不可逆转，一旦进展至中重度阶段，患者预后显著恶化，死亡风险大幅攀升。尽管主动脉瓣置换术（AVR）是目前指南推荐的重度AVS的唯一确切治疗方法，但已接受干预的有症状患者预后仍不理想。因此，对于无症状的重度乃至中度AVS患者而言，早期识别高危个体并进行及时干预，对降低不良结局风险至关重要。
年龄是中重度AVS的重要危险因素。然而，实际年龄相同的个体，其器官功能衰退程度往往不同，因此，寻找更精确且可干预的指标以准确量化个体的真实生物衰老程度，具有重要的临床意义。在目前已提出的多种生物学年龄测量方法中，KDM-BA与PhenoAge是两种经过广泛验证、易于整合常规临床数据的算法，二者在预测功能衰退、疾病发生及死亡风险方面表现出良好性能。然而，BA与AVS患者死亡率之间的关系尚不明确，其对AVS不良预后的预测价值也有待验证。
研究方法
研究人群
本研究基于亚里士多德（ARISTOTLE）队列，前瞻性纳入了年龄≥18岁且符合中重度AVS诊断标准的受试者。排除标准包括基线临床数据缺失、BA数值超过均值±3个标准差及失访。最终共纳入559例受试者进行分析（图1）。
图1
中重度AVS定义
AVS的严重程度根据最新的临床指南进行分级（表1）。
表1
BA和BAA的构建
本研究采用KDM-BA和PhenoAge两种算法评估BA。研究基于9项临床相关生物标志物计算BA，包括收缩压、血糖、红细胞计数、平均红细胞体积、淋巴细胞百分比、总胆红素、白蛋白、血尿素氮和血肌酐。为量化个体间生物衰老进程的差异，研究进一步计算了BAA——即BA与实际年龄的残差，正残差代表生物衰老加速。
研究结果
研究结果显示，BAA每增加1个标准差，中重度AVS患者的全因死亡风险分别升高36%和35%（KDM-BA加速：HR 1.36，95% CI 1.15-1.61，p < 0.001；PhenoAge 加速：HR 1.35，95% CI 1.17-1.56，p < 0.001）（表2）。在进一步按BAA水平进行分组分析后亦发现，与BAA处于最低四分位数（Q1）的患者相比，最高四分位数（Q4）组患者的全因死亡风险显著升高（KDM-BA加速：HR 2.04，95% CI 1.22-3.41，p = 0.007；PhenoAge加速：HR 2.36，95% CI 1.37-4.07，p = 0.002）（表2，图2）。
表2
图2
此外，多变量限制性立方样条（RCS）曲线分析结果显示，BAA与全因死亡风险之间不存在显著的非线性关系（图3）；亚组分析进一步表明，BAA与全因死亡率的相关性在中度、重度AVS亚组及其他不同临床特征亚组中均与主要结果保持一致（图4）。
图4
研究还构建了传统风险预测模型，包含年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟饮酒史、他汀类药物、抗血小板药物、抗凝药物和口服降糖药物使用史。在传统模型中加入不同算法计算的BAA后，模型对全因死亡风险的预测性能均得到改善：C指数显著提升（基础模型：0.716，95% CI 0.674-0.758，p < 0.001；加入KDM-BA加速：0.732，95% CI 0.692-0.773，p < 0.001；加入PhenoAge加速：0.735，95% CI 0.694-0.776，p < 0.001）（表3）；净重分类指数（NRI）与综合判别改善指数（IDI）也显著增高，表明将BAA纳入传统风险模型，可显著提升模型对中重度AVS患者全因死亡风险的预测效能。
表3
研究结论与临床意义
本研究证实，基于生物标志物的生物学年龄加速与中重度AVS患者全因死亡风险呈显著正相关，且将生物学年龄加速指标纳入传统风险预测模型可显著提升预测效能。上述发现表明，生物学年龄加速有望成为中重度AVS患者早期不良预后识别及风险分层的有效工具，为临床制定个体化干预策略提供科学依据。同时，该研究也提示，通过针对性干预特定生物标志物调节生物学衰老进程，或可实现AVS的早期临床干预，为患者带来新的生存希望。
JACC: Asia编委会
