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心力衰竭（HF），尤其是缺血性心脏病所致的心力衰竭（IHF），依然是心血管领域最严峻的挑战之一。尽管指南指导的药物治疗（GDMT）方案日趋完善，但患者的不良预后和功能受限问题仍然突出。近年来，研究焦点逐渐深入至心肌细胞能量代谢的核心——线粒体。线粒体功能障碍已被证实是心衰发生和发展中的关键环节。
在此背景下，一个名为乙醛脱氢酶2（ALDH2）的线粒体酶走进了研究者的视野。既往研究表明，ALDH2在应对多种病理刺激时能发挥心脏保护作用。而α-硫辛酸（ALA），一种天然存在的辅因子，被发现能够通过恢复ALDH2的活性，在线粒体脱氢酶复合物中发挥作用。临床前研究（在小鼠心衰模型中）进一步证实了ALA的心脏保护效应。那么，这一在基础研究中展现出潜力的物质，能否转化为临床患者获益？
近期，复旦大学中山医院葛均波院士团队孙爱军教授在《JACC: HEART FAILURE》发表论文《Efficacy of Alpha-Lipoic Acid in Patients With Ischemic Heart Failure：A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study》，旨在评估ALA作为标准药物治疗的辅助疗法在缺血性心力衰竭（IHF）患者中的疗效。
线粒体功能障碍在HF的发病机制与疾病进展中发挥关键作用。既往研究证实，线粒体ALDH2在应对不同病理性刺激时具有心脏保护作用。研究者进一步证实，ALA可通过恢复ALDH2的活性，充当线粒体脱氢酶复合物的辅因子，且在HF小鼠模型中显示出心脏保护效应。
本研究为一项多中心、随机、安慰剂对照试验（临床试验注册号：NCT03491969）。所有研究流程均遵循伦理规范（经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准，批准号B2018-120）并符合《赫尔辛基宣言》，每位参与者均签署了知情同意书。
入组标准为：年龄≥18周岁，入组前30天以上曾有急性心肌梗死病史，且确诊为慢性HF，经检查证实左心室射血分数（LVEF）≤50%。符合入组标准的受试者按1:1随机分为ALA组（每日600mg）和安慰剂组，两组受试者均在入组后接受为期24个月的干预治疗。
研究主要终点：随机分组后至24个月随访期内首次发生任一终点事件的时间，终点事件包括因HF住院及全因死亡事件。
次要终点：随机分组后首次发生因HF住院、全因死亡事件、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中的时间。
评估受试者从基线至干预24个月时LVEF和6分钟步行距离（6MWD）的变化情况。
超声心动图检查结果由各研究中心分析。受试者在100英尺（约30.48米）的走廊内往返行走，记录其6分钟内的最大步行距离。所有受试者均由对其分组设盲的研究协调员统一指导完成检测。
主要和次要疗效终点均采用全分析集（FAS）进行统计分析，遵循改良意向性治疗原则。纳入FAS的受试者需满足至少接受1个月研究药物治疗的条件。
2019年1月至2023年1月期间，符合入组标准的300例患者按1:1随机分组，分别接受ALA或安慰剂治疗。其中23例患者在入组1个月内退出研究，原因包括违反试验方案（8例）、因自述不良反应停药（12例）及撤回知情同意（3例）。
根据研究预设的FAS标准，最终共277例患者纳入主要分析（ALA组138例、安慰剂组139例）。两组患者的年龄、性别、LVEF、GDMT使用情况及6MWD等方面基线特征均衡。
发生主要终点事件：ALA组为32例患者（23.2%），安慰剂组为40例（28.8%）(HR 0.753[90%CI：0.509-1.112]，P=0.231)（图1A）。（未达到统计学显著性。这意味着，在本研究样本量下，未能证实ALA能显著降低心衰住院或死亡这一复合事件的风险。）
发生主要不良心血管事件复合终点：ALA组为35例患者（25.4%），安慰剂组为47例（33.8%），（HR 0.685[90% CI：0.475-0.990]，P=0.091）（图1B）。（呈现出有利于ALA的趋势，但同样未跨越常规的统计学显著性阈值）
超声心动图评估和6MWD分别在基线、治疗12个月及24个月时进行。24个月随访时，线性混合效应模型分析结果显示，ALA组的LVEF较基线预估提升3.20%（95% CI：1.144-5.233），P=0.002；6MWD增加31.7米（95% CI：8.269-54.992），P=0.008（图1C、图1D）。（这是本研究观察到最明确阳性信号的结果，这两项改善均具有统计学显著性。）
（图1：Kaplan-Meier曲线：随时间变化的终点事件累积发生率及基线、12、24个月LVEF与6MWD的估算边际均值）
预设亚组分析结果显示，对于基线时已启动三联治疗（通常指肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂联用）的HF患者，ALA治疗效果无统计学意义（HR 0.936）；而基线时未接受三联治疗的HF患者，ALA治疗效果更为显著（HR 0.539）。此外，男性亚组HR为0.647，女性亚组为1.766（交互P=0.144）。
两组患者的不良反应发生率相当（P>0.05）。
本研究首次评估了ALA作为标准药物治疗的辅助用药在IHF患者中的疗效与安全性。ALA组与安慰剂组的临床终点事件无显著差异，可能与本研究样本量较小导致CIs较宽、统计学检验效能不足相关。随访24个月时，ALA组的LVEF和6MWD两项次要终点指标较安慰剂组出现了具有统计学意义的小幅改善。
目前学界普遍认为，LVEF绝对值提升3%-5%可能是HF重要的临床最小改善值。但需明确的是，本研究中LVEF绝对值提升3.2%尚无法作为ALA治疗IHF具有临床疗效的直接证据，原因是改善幅度较小，可能由检查者间的测量差异导致。同理，尽管6MWD改善具有统计学意义，但易受受试者表现影响且未伴随临床终点改善。
亚组分析结果显示，ALA的治疗效应在未接受三联治疗患者及男性患者中可能更显著，但受限于样本量较小，上述亚组分析结果仍需在未来的大规模随机对照试验中进一步验证。
目前公认ALDH2存在rs671单核苷酸变异（原称单核苷酸多态性），且具有显著的种族异质性，其直接影响ALDH2的活性。考虑到ALA的心脏保护作用高度依赖ALDH2的活性，研究者对于研究结果的种族外推性持审慎态度。
ALA通过ALDH2介导发挥心脏保护作用的结论均来源于临床前研究，本研究因未对患者展开分子层面分析及生物标志物检测，无法在临床层面直接验证ALA通过ALDH2起效这一机制。
本研究提示ALA可用于治疗IHF的潜在价值，但上述研究结果仍需在更大样本量、统计学检验效能充足的多中心试验中针对更广泛的研究人群开展进一步验证。
本研究为探索性试验，在样本量估算时将双侧检验的α值设为0.1，旨在在小样本研究中有效验证ALA的潜在疗效，为后续大规模随机对照试验设计提供依据。但本研究样本量较小的局限性最终导致针对主要终点的统计学检验效能不足。此外，所有受试者均为中国人群，可能会限制研究结果的外推性。
本探索性试验结果显示，ALA或可作为IHF的辅助治疗药物。为验证上述初步发现，未来尚需开展大样本研究，并基于ALDH2基因型进行分层分析。
这项研究展现了高质量临床研究的严谨与诚实。研究设计规范（RCT、双盲、安慰剂对照、多中心），数据呈现完整（包括风险比、置信区间、P值），尤其是讨论部分，作者没有对积极的次要终点数据过度解读，反而花了大量篇幅剖析其局限性：统计效能不足、测量变异可能、功能指标与硬终点脱节、种族遗传背景的影响……这种对研究自身局限性的坦诚，比单纯宣布一个阳性结果更为可贵。
阅读文献时，不能只看P值是否小于0.05，更要看效应量的大小、置信区间的宽窄、以及研究设计是否足以回答它所提出的问题。
这项研究的目的不是证明，而是探索和生成假设。它初步验证了ALA长期治疗的安全性和对心功能指标的潜在积极影响。其阴性主要终点和阳性趋势的次要终点，共同构成了下一步大规模、确定性临床试验的决策基础。
其价值不在于给出答案，而在于更清晰地定义了问题，并为后续研究指明了可能的方向。
心衰治疗“一刀切”的时代正在过去，未来的辅助治疗，可能越来越需要与患者的基线特征、遗传背景等个体化因素相结合。
这项关于硫辛酸的研究，并未带来立即可用的新药，但它带来了一种更重要的东西：一种在希望与证据之间保持平衡的审慎态度，以及对更精细化、个体化心衰治疗未来的又一次眺望。
在等待更大规模验证性研究曙光的同时，它已然完成了其作为一项严谨探索性研究的使命——播下科学疑问的种子，并为其浇水施肥。而这，正是医学进步的常态与基石。