2025年心血管医学年度回顾：全球血脂异常领域十大研究重磅揭晓

严道医声网 2026-01-18 19:42

2025年，血脂异常领域取得了多项重大进展。欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）指南再度更新，一系列里程碑式的研究成果接连发布，不断冲击并重塑着我们的临床实践理念。

近日，《European Heart Journal》发布了全球血脂异常领域十大研究，对2025年血脂异常领域的成果进行汇总阐述。这些研究不仅提供了更强大的降脂武器，更将防治关口前移，强调长期、精准的风险管理，助力动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防御迈入全新阶段。

研究一：VESALIUS-CV研究：针对既往无心梗/无卒中，但ASCVD高危患者

Bohula EA, Marston NA, Bhatia AK, De Ferrari GM, Leiter LA, Nicolau JC, et al. (November 8 2025) Evolocumab in patients without a previous myocardial infarction or stroke. N Engl J Med,

DOI：10.1056/NEJMoa2514428

VESALIUS-CV研究提供了确凿证据，证实使用PCSK9抑制剂依洛尤单抗（evolocumab），可降低无心肌梗死或卒中病史，但合并动脉粥样硬化或糖尿病等高危因素的患者的主要不良心血管事件（MACE）风险。这项国际多中心、双盲、安慰剂对照试验纳入12257名受试者（中位年龄66岁，女性占43%），所有受试者在优化降脂治疗下LDL-C仍≥90mg/dL，随机分配至依洛尤单抗组或安慰剂组，中位随访4.6年。三分之二的受试者有明确动脉粥样硬化病史，58%合并糖尿病，基线LDL-C为122mg/dL。治疗48周时，依洛尤单抗使LDL-C降低55%。

结果显示，依洛尤单抗组三点MACE（心血管死亡、心梗、血运重建）发生率为6.2%，安慰剂组为8.0%（HR=0.75；P＜0.001）；四点MACE（上述三项+缺血性卒中）发生率分别为13.4%和16.2%（HR=0.81；P＜0.001）。此外，依洛尤单抗使心肌梗死风险降低36%，血运重建风险降低21%，心血管死亡风险降低21%，全因死亡率降低20%。各亚组的获益具有一致性，且安全性与安慰剂相当。

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这项研究彻底挑战了传统的一级预防与二级预防二分法，揭示了动脉粥样硬化疾病的连续性。它证实，对于已有动脉粥样硬化证据或糖尿病的高危患者，即便没有发生过主要事件，进行积极的LDL-C降低治疗，其获益程度与已确诊ASCVD的患者相当甚至更大。这强力支持了“斑块去脂稳定”的机制假说——强化降脂可在数月内减少心梗事件，并在足够长的随访中降低死亡率。VESALIUS-CV堪称预防医学的里程碑。它促使我们重新审视高危患者的定义，并将强化降脂的适应症明确拓展至庞大的原发性高危人群。临床实践中，对于存在多支冠脉斑块、颈动脉严重狭窄或合并糖尿病的患者，我们应更积极地将LDL-C降至极低水平（如<1.4mmol/L或<55mg/dL），不再囿于是否发生过事件的旧框架。

研究二：口服PCSK9抑制剂Enlicitide相关试验：降脂疗效与安全性

Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, Banka P, Navar AM, Asprusten EA, et al. (November 9 2025) Efficacy and safety of oral PCSK9 inhibitor enlicitide in adults with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized clinical trial.JAMA,

DOI：10.1001/jama.2025.20620

Enlicitide作为全球首款口服PCSK9抑制剂，在接受指南导向降脂治疗但控制不佳的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者中，展现出显著的LDL-C降低效果和良好的安全性。这项EnlicitideⅢ期试验纳入303名受试者（平均年龄52岁，女性占51%），均接受至少中等强度他汀类药物治疗（82%为高强度他汀，64%联合依折麦布），按2:1比例随机分配至Enlicitide 20mg每日一次组或安慰剂组，治疗52周。基线平均LDL-C为119mg/dL。

结果显示，治疗24周时，Enlicitide组LDL-C较安慰剂组降低58%（安慰剂组升高3%），组间差异为-59%（P＜0.001）；52周时，Enlicitide组LDL-C降低55%（安慰剂组升高9%），组间差异为-62%（P＜0.001）。此外，Enlicitide还使非高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C）降低52%，载脂蛋白B（apoB）降低48%，脂蛋白（a）[Lp(a)]降低25%。为期1年的治疗中，药物的疗效和耐受性保持稳定，不良事件和严重不良事件发生率与安慰剂组相近。

更大规模的Ⅲ期CORALreef Lipids试验进一步支持了这些发现，该试验纳入2912名确诊或具有高风险ASCVD的成人患者，结果显示Enlicitide可使LDL-C降低高达60%，指南目标达成率高：尽管患者已接受背景他汀类药物治疗，仍有超过三分之二的患者LDL-C降至＜55mg/dL。

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作为口服大环类PCSK9抑制剂，Enlicitide的降脂效果与注射用单克隆抗体相当，口服给药方式，为不能耐受或不愿接受注射治疗的患者提供了新的选择，有望极大提高患者的长期治疗依从性和便利性，从而拓宽PCSK9抑制疗法的覆盖范围。从注射到口服，这一步跨越对临床实践意义非凡，我们期待更多口服PCSK9抑制剂的数据，这可能会改变高危患者降脂治疗的金字塔顺序。然而，长期口服的肝酶影响、药物相互作用以及成本效益，将是未来需要关注的重点。其最终的心血管结局获益，也仍需等待专门的预后试验结果。

研究三：PCSK9清除机制研究：游离型与LDL结合型的差异

Pacheco-Velázquez SC, Oleaga C, Ramms B, Hay J, Mueller PA, López-Aguilar E, et al. LDL-bound PCSK9 has a slower clearance kinetic and higher use for HSPGs than free-PCSK9-brief report. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2025;45:1565–73.

DOI：10.1161/ATVBAHA.124.322334

血浆中的前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）以游离型和LDL结合型两种形式存在，但这两种形式是否共享肝脏清除途径尚不明确。本研究验证了硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）对两者清除具有差异化调节作用的假设。

研究发现，LDL结合型PCSK9的清除速度慢于游离型PCSK9；Syndecan-1（多配体蛋白聚糖-1）通过一个不依赖于低密度脂蛋白受体（LDLR）、由肝脏HSPG介导的机制，对肝脏摄取PCSK9起到适度作用。这些数据提示，存在一条与脂质代谢和PCSK9抑制剂药效学相关的次要清除途径。

这项基础研究通过阐明游离型与LDL结合型PCSK9的HSPG依赖性代谢过程，为PCSK9稳态调节提供了机制层面的见解。此类替代途径可能影响靶向PCSK9的单克隆抗体或小干扰RNA（siRNA）疗法的药代动力学。肝脏HSPG表达的差异（无论是遗传、药物诱导还是疾病相关，如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和纤维化），可能会影响PCSK9靶向药物半衰期和LDL-C应答效果。这些发现表明，肝脏细胞外基质可能是此前未被充分认识的PCSK9代谢调节因素，在某些代谢状态下，或许还会影响现有PCSK9靶向药物的疗效，为个体疗效差异提供了潜在机制解释。

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这项研究揭示了PCSK9体内平衡的一个次要清除途径，尤其在他汀治疗或LDLR缺陷状态下，此途径可能更为重要。将我们的视角从靶点抑制深入到了药物处置层面。它提示我们，未来评估PCSK9抑制剂疗效时，或许需要考虑患者肝脏的代谢背景。这虽未直接改变当前处方，但为理解疗效差异和开发新药提供了重要的生物学基础。

研究四：CRISPR基因编辑疗法CTX310：降脂迈向一劳永逸？

Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, Clifton PM, Baker J, Sarraju A, et al. Phase 1 trial of CRISPR-cas9 gene editing targeting ANGPTL3. N Engl J Med 2025;393:2119–30.

DOI：10.1056/NEJMoa2511778

一项首次在人体开展的Ⅰ期剂量递增试验，评估了CTX310的安全性和有效性。CTX310是一种基于CRISPR-Cas9的mRNA/脂质纳米颗粒（LNP）疗法，旨在敲除肝脏ANGPTL3基因。15名接受最大耐受治疗但血脂异常仍未控制的成人患者（涵盖多种血脂异常类型），接受单次静脉注射CTX310（剂量范围0.1-0.8mg/kg）。试验主要终点为安全性和剂量限制性毒性，循环ANGPTL3水平作为药效学标志物。

结果显示，未发生剂量限制性毒性；3名受试者出现输注反应，均为轻至中度；报告了2例严重不良事件：1例椎间盘突出和1例最低剂量给药后179天的猝死，均被判定与治疗无关。ANGPTL3水平降低呈现剂量依赖性：0.1-0.3mg/kg剂量组效果微弱；≥0.6mg/kg剂量组在60天内持续降低≥70%，与持久的基因编辑效果一致。

该研究证实，通过体内CRISPR编辑肝脏脂质调节基因，可在人体中安全实现生物学效应（LDL-C和血浆甘油三酯（TG）均降低约50%），为血脂异常和ASCVD的一次性治疗提供了新的前景。然而，由于队列规模小且随访有限，无法全面评估长期风险；缺乏全面的脱靶效应分析，也凸显了延长监测和严格基因组安全性评估的必要性。

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ANGPTL3主要在肝脏表达并分泌入血，通过可逆性抑制LPL和EL的活性，调控循环中甘油三酯(TG)和胆固醇水平。其作用机制是：LPL是水解TRLs（富含甘油三酯的脂蛋白）中TG的关键酶。ANGPTL3与LPL结合后，阻止其与细胞膜上的GPIHBP1受体结合，从而抑制TG清除。当ANGPTL3功能缺失时，LPL活性显著增强，导致：VLDL-C（极低密度脂蛋白胆固醇）大幅降低、LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）降低、HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）降低、游离脂肪酸(FFA)水平下降。该研究首次在人体证实，通过体内CRISPR基因编辑技术靶向调控脂代谢的肝脏基因是安全且有效的，为开发一次性治疗血脂异常、预防ASCVD的疗法提供了概念验证。这是将前沿生物技术转化为心血管治疗的一次大胆尝试。其展现的“一针管多年”前景极具吸引力，尤其适用于难以控制的家族性高胆固醇血症。它代表了未来方向，但距离常规临床应用还有很长的安全验证之路。

研究五：CARDIA队列分析：青年期脂蛋白累积暴露的长尾效应

Zheutlin AR, Handoo F, Luebbe S, Ning H, Sniderman A, Stone NJ, et al. Cumulative exposure to atherogenic lipoprotein particles in young adults and subsequent incident atherosclerotic cardiovascular disease. Eur Heart J 2025;46:4302–12.

DOI：10.1093/eurheartj/ehaf472

LDL-C相关风险具有连续性，受LDL-C水平和暴露持续时间的共同影响。为明确成年早期（18-40岁）载脂蛋白B（apoB）、低密度脂蛋白颗粒（LDL-P）和富含甘油三酯脂蛋白颗粒（TRL-P）的累积暴露量及年度平均暴露量与后续ASCVD发病风险的关系，研究者分析了基于人群的纵向冠状动脉风险发展研究（CARDIA）队列数据。

结果显示，在4366名CARDIA队列参与者中，apoB、LDL-P和TRL-P的累积暴露量每增加1个标准差，40岁以后ASCVD的未校正风险比（HR）分别为1.53（95% CI =1.36-1.72）、1.54（95% CI=1.36-1.75）和1.48（95% CI=1.30-1.68）。18岁至40岁期间，当apoB年度平均暴露量≥75mg/dL时，ASCVD风险开始升高。该指标可综合反映LDL-P和TRL-P的暴露情况，研究结果提示成年早期动脉粥样硬化性脂质颗粒的累积暴露会增加晚年ASCVD的发病风险。

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该研究强调，LDL-C相关风险是水平与时间共同作用的连续体。它有力证明了ASCVD的生命早期起源假说，将预防的焦点大幅前移。apoB作为同时包含LDL-P和TRL-P的综合性指标，在评估青年长期风险时可能更具价值。这项研究为我们敲响了警钟。它意味着，对中青年人的血脂管理，不能仅看单次化验单是否在正常范围，而应评估其长期暴露水平。临床中，我们应更积极地对有早发ASCVD家族史或早期出现血脂异常的年轻人进行干预和长期随访，真正实现“治未病”。

研究六：BROADWAY研究：CETP抑制剂Obicetrapib的强势回归

Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, Kastelein JJP, Ballantyne CM, Ray KK, et al. Safety and efficacy of obicetrapib in patients at high cardiovascular risk. N Engl J Med 2025;393:51–61.

DOI：10.1056/NEJMoa2415820

BROADWAY研究是评估胆固醇酯转移蛋白（CETP）选择性抑制剂Obicetrapib在最大耐受降脂治疗基础上的降脂效果的随机研究。这项多国多中心、随机、安慰剂对照试验纳入2530名患者，均为杂合子家族性高胆固醇血症或确诊ASCVD，且LDL-C或非-HDL-C持续升高，按2:1比例随机分配至Obicetrapib 10mg每日一次组或安慰剂组，治疗365天。受试者平均年龄65岁，女性占34%，基线平均LDL-C为98mg/dL。

结果显示，治疗84天时，Obicetrapib组最小二乘均值LDL-C降低29.9%，安慰剂组升高2.7%，组间差异为-32.6个百分点（P＜0.001）。同时，Obicetrapib组HDL-C较安慰剂组升高136.3%，apoB降低18.9%，Lp (a)降低33.5%。两组安全性终点（包括血压）无显著差异。

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这些发现表明，对于已接受强化降脂治疗的高风险人群，Obicetrapib仍能带来显著的额外LDL-C降低，为追求极低LDL-C目标提供了又一有效联合用药选择，其对Lp(a)的降低作用也颇具吸引力。在经历早期挫折后，新一代选择性CETP抑制剂以更稳健的数据重返舞台，它并非取代他汀或PCSK9抑制剂，而是在现有强力组合基础上增加锦上添花的利器。尤其适用于经过多线治疗后LDL-C仍不达标的极高风险患者，其心血管结局试验结果令人期待。

研究七：挪威全国性研究：妊娠期他汀暴露，风险几何？

Christensen JJ, Holven KB, Bogsrud MP, Retterstøl K, Roeters van Lennep JE, Michelsen TM, et al. (August 21, 2025) Statin use in pregnancy and risk of congenital malformations: a Norwegian nationwide study. Eur Heart J,

DOI：10.1093/eurheartj/ehaf592

育龄女性他汀类药物使用率日益升高，明确其潜在致畸风险的需求愈发迫切。这项挪威全国性队列研究分析了2005-2018年的处方登记、出生登记和健康登记数据，探讨了孕早期他汀类药物或其他降脂药物（LMA）暴露与先天性畸形的关系，并更新了2022年的荟萃分析。

研究共纳入803830例妊娠，其中1255例为停药者（孕前使用过相关药物，孕期停药），283例为孕期暴露组（孕早期使用药物）。采用混合效应logistic回归模型，校正了母亲年龄、产次、吸烟状态、叶酸使用情况、合并症和合并用药等因素。

结果显示，非暴露组、停药组和暴露组的畸形发生率分别为4.3%、5.9%和6.7%。暴露组与非暴露组相比，任何畸形的校正比值比（aOR）为1.30（95% CI=0.81-2.09）；与停药组相比，aOR为1.01（95% CI=0.59-1.72）。主要畸形的aOR分别为1.15和1.08；轻微畸形的aOR为0.94，无显著关联。LMA暴露与心脏畸形之间也未发现关联（aOR=1.22，95% CI=0.50-3.01）。更新后的荟萃分析同样显示，LMA暴露不会增加主要畸形（aOR=1.06，95% CI=0.86-1.31）或心脏畸形（aOR=1.24，95% CI=0.94-1.64）的风险。

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这项大型队列研究及更新的荟萃分析显示，与未暴露于任何调脂药物的孕妇相比，妊娠早期意外暴露于他汀或其他调脂药物，并未显著增加胎儿总体畸形、严重畸形或心脏畸形的风险。为孕早期意外暴露他汀类药物的女性提供了慰藉，有助于减轻患者不必要的焦虑。这是一个极为重要的公共卫生和临床安全数据。它明确指出无意中用药风险很低，但绝不鼓励怀孕期间故意启用他汀治疗。对于ASCVD风险极高（如纯合子家族性高胆固醇血症）的女性，在专科医生严密监控下继续治疗，可能是权衡利弊后的选择。此研究可能推动药品说明书妊娠禁忌相关内容的修订。

研究八：CORE-TIMI 72a和72b试验：Olezarsen治疗严重高甘油三酯血症的疗效

Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, Prohaska TA, Kang YM, Moura FA, et al. (November 8 2025) Olezarsen for managing severe hypertriglyceridemia and pancreatitis risk. N Engl J Med,

DOI：10.1056/NEJMoa2512761

严重高甘油三酯血症（sHTG）会增加急性胰腺炎风险。载脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）是甘油三酯（TG）代谢的关键调节因子，抑制apoC-Ⅲ可降低TG水平和胰腺炎风险。Olezarsen是一种GalNAc偶联的反义寡核苷酸（ASO），其作用靶点为apoC-Ⅲ mRNA。

CORE-TIMI 72a和72b两项Ⅲ期试验共纳入1061名sHTG成人患者，随机分配至每月注射Olezarsen 50mg、80mg组或安慰剂组，治疗12个月。

结果显示，治疗6个月时，72a试验中Olezarsen 50mg组和80mg组较安慰剂组的TG降低率分别为-62.9%和-72.2%，72b试验中分别为-49.2%和-54.5%（均P＜0.001），且12个月时仍保持持续疗效。80mg剂量组apoC-Ⅲ水平降低＞80%，同时残余胆固醇降低50%-60%，非-HDL-C降低30%-40%。Olezarsen组急性胰腺炎事件发生率不足安慰剂组的三分之一。

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Olezarsen通过抑制TG代谢的关键调节蛋白ApoC-III，实现了对sHTG及其最危急并发症的有效控制。其新型化学结构也显示出良好的肾脏和血小板安全性。对于反复发生胰腺炎的sHTG患者，这无疑是一款革命性药物。它不仅降TG，还同步降低了具有强致动脉粥样硬化作用的残余胆固醇。未来需要更长的随访数据来确认其对心血管事件的直接影响和长期肝安全性，但它目前已为最难治的高TG患者提供了强有力的方案。

研究九：Lp(a)与ASCVD复发风险：高强度降脂可部分抵消额外风险

MacDougall DE, Tybjærg-Hansen A, Knowles JW, Stern TP, Hartsuff BK, McGowan MP, et al. Lipoprotein(a) and recurrent atherosclerotic cardiovascular events: the US family heart database. Eur Heart J 2025;46:4762–75.

DOI：10.1093/eurheartj/ehaf297

Lp(a)的重要性日益受到重视。为评估Lp(a)是否会增加复发性ASCVD风险，以及降脂治疗是否能缓解这种关联，研究者从美国医保数据库中纳入273770名确诊ASCVD且检测过Lp(a)（单位：nmol/L）的患者。中位随访5.4年期间，41687人（15%）发生复发性ASCVD事件。

结果显示，Lp(a)水平越高，复发性ASCVD风险呈持续上升趋势。与Lp(a)＜15nmol/L的患者相比，Lp(a)15-79nmol/L、80-179nmol/L、180-299nmol/L和≥300nmol/L组复发性ASCVD的校正风险比（HR）分别为1.04（95% CI=1.01-1.07）、1.15（95% CI=1.12-1.19）、1.29（95% CI=1.25-1.33）和1.45（95% CI=1.39-1.51）。研究者还按降脂治疗强度（高强度、中/低强度、无降脂治疗）进行了亚组分析，结果显示接受高强度降脂治疗的患者复发性ASCVD事件发生率更低，提示高强度降脂治疗（尤其是使用PCSK9抑制剂时）可能减轻Lp(a)≥180nmol/L带来的额外风险。

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此研究将Lp(a)从一个风险标志物进一步巩固为致病风险因子。更重要的是，它首次在真实世界中提示，积极的降LDL-C治疗可能部分对冲掉高Lp(a)带来的不良影响。这给了我们双重的临床行动指令：第一，对于ASCVD患者，应考虑常规检测Lp(a)以进行更精准的风险分层；第二，即便是高Lp(a)患者，也绝不能放松对LDL-C的极致管理。将LDL-C降得更低，可能是目前应对高Lp(a)风险最有效的临床策略。

研究十：Lp(a)的家族风险与级联筛查：从患者到直系亲属

Kindborg G, Eriksson Hogling D, Häbel H, Yan J, Hallerbäck T, Lindhe Ö, et al. (August 31 2025) Major cardiovascular events in first-degree relatives of individuals with elevated plasma lipoprotein(a): a registry-based cohort study. Eur Heart J,

DOI：10.1093/eurheartj/ehaf677

为评估Lp(a)升高（≥80百分位）人群的直系亲属（FDRs）是否具有更高的心血管疾病风险，研究者从瑞典STRIREG队列中识别出41304名常规检测过血浆Lp(a)的个体，以及61715名未检测过Lp(a)的直系亲属。研究探讨了不同Lp(a)分层与MACE的关联。在一项嵌套分析中，纳入4243名与其他受试者存在直系亲属关系的直接个体，形成2717对独特的直系亲属配对，中位随访19年，评估血浆Lp(a)水平的一致性。

结果显示，Lp(a)＜80百分位的直接个体与其直系亲属的Lp(a)一致性为86%，Lp(a)≥80百分位的直接个体与其直系亲属的一致性为53%。随着直接个体Lp(a)水平分层的升高，其直系亲属的MACE累积发生率显著增加（P＜0.001）。与Lp(a)最低分层直接个体的直系亲属相比，更高Lp(a)分层直接个体的直系亲属发生MACE的风险比（HR）依次为1.08（95% CI=0.97-1.19）、1.30（95% CI=1.15-1.47）和1.28（95% CI=1.06-1.55；趋势P＜0.001）。研究表明，Lp(a)升高者的直系亲属发生MACE的风险更高，提示级联筛查可能有助于识别高风险直系亲属。

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该研究为对高Lp(a)患者家属进行“级联筛查”提供了直接证据。通过检测先证者，可以识别出一整群心血管风险升高的家庭成员，从而实现早期预警和干预。此研究将Lp(a)的管理从个体扩展到家族。它强烈建议，一旦发现患者的Lp(a)显著升高，应主动询问并建议其直系亲属（父母、子女、兄弟姐妹）进行Lp(a)检测。这不仅是精准医学的体现，更是以家庭为单位的心血管疾病预防模式的典范。

总结与展望

2025年的这十项重磅研究，共同绘制出一幅血脂管理迈向精准、全程、强化的蓝图。VESALIUS-CV研究抹平了“一二级预防”的鸿沟，要求我们对所有动脉粥样硬化高危个体实施积极干预。从口服PCSK9抑制剂到基因编辑疗法，从CETP抑制剂再到ApoC-III靶向药，我们拥有了更多、更强、更便捷的工具来实现极低LDL-C和TG目标。从关注当下数值（如LDL-C），到关注青年时期的累积暴露（apoB），再到关注终身风险（Lp(a)的家族遗传），防治时间轴被极大拉长和深化。关于妊娠期他汀安全性的高质量证据，使临床决策和医患沟通更具底气。

展望未来，我们对血脂异常的理解已从单纯的胆固醇问题，演变为对致动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒的全方位管控。全球年度十大研究不仅是学术成果的展示，更是对临床实践的直接指引。在ASCVD的防御战中，我们正从被动的事件响应者，转变为主动的全周期风险管理者。

严道医声网认为，这条路，始于血脂，但远不止于血脂。

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