当前，我国血脂异常防治形势严峻，存在知晓率、治疗率与控制达标率“三低”的突出挑战。随着ESC 2025新版指南对极高危患者提出低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＜1.4 mmol/L的更严格目标，临床实践与指南推荐之间的差距进一步凸显，亟需更强效、更便捷的治疗方案。
由我国 恒瑞医药 自主研发的 全球首个超长效PCSK9抑制剂——瑞卡西单抗 ，为此带来了突破性希望。其公布的REMAIN系列研究数据显示，该药在降脂强度、多重风险因子管理和用药便捷性方面展现出显著优势。为深入理解其临床价值，我们特邀浙江省医学会心血管病学分会主任委员、浙江医院院长 毛威教授 ，分享他对当前血脂管理难点与创新药物瑞卡西单抗的独到见解。
问题1：我国血脂异常患者已超过4亿，且呈年轻化趋势，但高脂血症的知晓率、治疗率和控制达标率仍偏低。结合您的长期临床实践经验，您认为导致血脂长期管理不佳的主要原因有哪些？
毛威教授： 这是一个非常重要且现实的问题。我认为，血脂管理现状不佳是多重因素共同作用的结果。
首先，从 流行病学趋势 看，高脂血症，特别是高胆固醇血症，已成为我国突出的公共卫生问题。《自然》杂志2020年发表的一项涵盖40年（1980-2020年）的全球研究显示，包括中国在内的东亚地区已从全球胆固醇水平最低的区域转变为 胆固醇水平最高的区域 ，而同期欧美国家水平相对稳定。这一变化与我国经济社会发展带来的生活方式转变密切相关，可视为发展的“副产品”。生活水平提高的同时，遗传背景、工作压力等因素共同导致高脂血症发病率显著攀升，使我国成为该疾病的“重灾区”。
其次，高脂血症的危害具有 隐匿性和长期性 。它是心绞痛、心肌梗死、脑卒中及外周动脉疾病等严重心脑血管事件的关键上游危险因素。但这些事件的发生是危险因素长期累积的结果，导致公众对及时干预的重要性认识不足。在诸多危险因素中，除年龄、家族史等不可干预因素外，高脂血症与高血压、糖尿病一样，可通过生活方式改善和药物治疗进行有效管理。
最后，高脂血症在我国呈现显著的 “三高”（高发病率、高致残率、高死亡率）与“三低”（低知晓率、低治疗率、低控制率） 特征。目前我国成人高脂血症患病率已达35.6%，患病人数超4亿，其患病率甚至超过高血压、高血糖、慢性肾病及肥胖等等慢性疾病。高患病率与低控制率之间的巨大差距，预示着其可能带来的疾病负担将更为严峻。
问题2：ESC 2025最新版血脂指南强调，对于极高危患者，LDL-C应至少降低50%且目标值＜1.4 mmol/L，若为2年内复发事件者，甚至可考虑目标值＜1.0 mmol/L。然而，中国临床实践中普遍采用中等强度他汀的单药治疗策略，达标情况并不理想。从您的临床经验看，当前我国血脂管理实践与新指南推荐之间存在哪些主要差距？应如何有效缩小这些差距？
毛威教授： 关于胆固醇管理的认知，特别是靶目标的设定标准，是学术界长期探索的重要问题。现有大量临床与流行病学研究证据明确显示，胆固醇水平与心血管事件风险之间存在线性相关关系，即水平越低，心血管事件发生率也越低。
近年来，胆固醇管理理念已从单一追求"靶目标"达标，演进为强调 "靶目标值" 与 "相对降幅" 双达标 的新模式。值得注意的是，在我国人群胆固醇水平相对较低的时期，动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率已呈现上升趋势。这一现象促使我们认识到，胆固醇管理不能仅关注绝对水平，还需重视相对降幅。研究证实，在ASCVD的一级预防和二级预防中，当低密度脂蛋白胆固醇降幅达到 30% 以上时，即可观察到心血管事件发生率的下降；当降幅超过 50% 时，不仅能更有效地降低事件风险，还能实现斑块的逆转和稳定。
然而， 当前临床实践与指南要求之间仍存在明显差距 。在2024年ESC慢性冠状动脉综合征指南中，对于 CCS 患者设定了更严格的 LDL-C 靶目标，即 LDL-C＜1.4mmol/L，且较基线降幅≥50% 。大量临床研究也证实，将LDL-C水平控制在1.4 mmol/L以下可为大多数冠心病、脑梗死及外周动脉粥样硬化患者带来最大临床获益。最新血脂指南进一步强化了这一证据基础。然而，这样的严格目标在临床中却难以充分落地，这一差距主要源于现有治疗手段的局限性：单纯生活方式干预仅能带来 10%-15% 的有限降幅，远无法满足疾病改善需求，通常需加用药物。中等强度他汀的降幅约为 30%-40% ，即使联合胆固醇吸收抑制剂，也仅能勉强达到 50% 的降幅。需特别指出的是，高强度他汀在中国人群中的疗效/安全性平衡证据不足，因此我国指南主要推荐中等强度他汀作为初始治疗。
为了弥补这一临床实践与指南要求之间的差距， 联合用药 策略成为必然选择。在他汀类药物基础上，联合使用胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）可进一步提升降脂效果。而 新型PCSK9抑制剂 通过抑制PCSK9蛋白活性，显著增加肝细胞表面LDL受体数量，从而有效增强胆固醇清除能力。临床研究数据显示，PCSK9抑制剂联合他汀、依折麦布，可使LDL-C降幅达到60%-70%，这为实现指南要求的双重达标目标提供了有力保障。
问题3：瑞卡西单抗是我国自主研发的全球首个超长效PCSK9单克隆抗体，近期发表的REMAIN系列研究表明，其在中等强度他汀基础上可额外降低LDL-C约50%–60%，大部分患者可以达到甚至超过传统的LDL目标值（<1.8 mmol/L）。同时，它还可明显降低non-HDL-C、ApoB、Lp(a) 等风险指标。从临床医生的视角，REMAIN研究的这些结果最令您印象深刻的点有哪些？
毛威教授： 瑞卡西单抗 作为 我国自主研发 的一类创新药，在 分子结构改良方面 实现了重要突破。回顾PCSK9抑制剂的发展历程，依洛尤单抗、阿利西尤单抗等国外原研药物率先开启了该靶点药物治疗高胆固醇血症及动脉粥样硬化性心血管疾病的先河。既往研究已证实，瑞卡西单抗降脂幅度与既往PCSK9抑制剂一致，还可有效减少冠心病、脑梗死等心血管事件的发生，持续为临床带来关于PCSK9靶点药物获益的信心。
在此背景下，我国PCSK9抑制剂研发近年进展迅猛，以 恒瑞医药 为代表的本土企业涌现出一批原创性研发成果，瑞卡西单抗便是其中给临床医生留下深刻印象的PCSK9单克隆抗体。传统PCSK9单克隆抗体受药代动力学特性限制，半衰期普遍仅为15-21天，这使其给药方案固定为每两周一次；若想延长给药间隔，则需增加单次给药剂量。瑞卡西单抗的创新核心在于分子结构的关键性优化。单克隆抗体通常呈Y型结构，包含2个Fab段与1个Fc段，其中Fc段负责与细胞受体或效应分子相互作用，且与抗体半衰期密切相关。瑞卡西单抗通过对特定氨基酸位点进行YTE突变处理，使其 消除半衰期几何均值延长至27天 。REMAIN研究数据显示，瑞卡西单抗150 mg每4周一次、300 mg每8周一次、450 mg每12周一次三种剂量组的LDL-C达标率与其他PCSK9抑制剂相当，且与他汀类药物、依折麦布联用时，降脂效果可达60%-70%。
瑞卡西单抗最突出的优势在于 长给药间隔 ，这对慢性病长期管理具有重要意义。现实世界数据显示，我国血脂高危患者降脂达标率偏低，其中极高危患者达标率仅24%，超高危患者仅13%；而传统PCSK9抑制剂的治疗中断率高达80%，这与每两周一次的频繁给药频率直接相关。这种低依从性往往导致“初期降脂效果良好，停药后血脂反弹”的问题，部分患者因血脂反复升高，反而面临更严重心血管事件的风险。因此，临床迫切需要能改善依从性的长效制剂。目前，我国药品监督管理局已批准瑞卡西单抗两种剂量及用法，即150 mg每月一次、300 mg每两个月一次（450 mg每三个月一次的方案暂未获批）。其更长的给药间隔不仅能显著提高患者 治疗依从性 ，还有助于维持血脂水平持续达标，进而可能带来更优的心血管预后。随着给药频率降低，预计我国血脂控制总体达标率将得到显著提升，为ASCVD的长期管理提供更优选择。