胆固醇是否降的越低越好，最新发表于《欧洲心脏杂志》的HIJ-PROPER研究对此又进行了挑战， HIJ-PROPER研究的结果最早公布于去年的欧洲心脏病学会年会上，该研究纳入了来自日本19家医院的1734名患者，在接受冠状动脉造影检查后被随机分配到标准治疗组（匹伐他汀组）和强化治疗组（匹伐他汀+依折麦布组），平均随访3.86年后发现，联合运用匹伐他汀和依折麦布的强化降脂治疗（最终LDL-C降至65.1 mg/dL）与单用匹伐他汀（LDL降至84.6 mg/dL） 相比并不会增加患者的临床获益，它们的不良事件发生率没有统计学差异。但是，HIJ-PROPER研究亚组研究的结果显示，在胆固醇吸收标志物—谷甾醇水平较高的患者中，强化降脂治疗可明显减少心血管事件发生。

　　HIJ-PROPER 研究到底有何意义，和大家熟悉的IMPROVE-IT研究有何差异？依折麦布降低LDL残余心血管病风险是否临床获益？来自加拿大哥伦比亚大学的Karin H Humphries 教授对此进行了评述。

1.Meta 分析证实： 降低LDL胆固醇可降低ASCVD
 

　　LDL胆固醇水平升高与发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相关。流行病学研究和随机临床试验已证实LDL胆固醇水平下降可使心血管事件发生率下降。近期对纳入了174000名受试者的降血脂治疗试验进行了Meta分析，结果也证实LDL胆固醇水平下降与主要心血管事件发生率存在相关性：使用他汀类药物进行治疗时，LDL胆固醇水平每降低1.0mmol/L（38.6mg/dl），主要心血管事件发生率随之下降22%（男性）/16%（女性）。该分析结果同样也证实LDL胆固醇水平每下降1%，ASCVD事件发生率相应下降1%。

2.IMPROVE-IT ：LDL胆固醇从70mg/dL降低至50mg/dL，心血管事件降低6%
 

　　他汀类药物降低LDL胆固醇的平均水平40%-60%，因此有人提出假设：在高效他汀类药物降低LDL胆固醇水平的基础上，LDL胆固醇进一步下降能否使ASCVD事件发生率下降。因此就该假设开展了IMPROVE-IT试验。试验纳入18144名因急性冠状动脉综合征入院的患者，将受试者随机分入辛伐他汀组（40mg）或辛伐他汀（40mg）+依折麦布（10mg）组。依折麦布通过作用于Niemann-Pick C1样蛋白-1减少小肠对胆固醇的吸收（见图1）。LDL胆固醇基线水平为2.4mmol/L（93.8mg/dL），辛伐他汀+依折麦布组LDL胆固醇水平下降至1.4mmol/L（53.2mg/dL），而单独使用他汀类药物组LDL胆固醇水平仅降至1.8mmol/L（69.9mg/dL）。依折麦布使LDL胆固醇水平下降了24%，进而引起心血管事件发生率、主要冠状动脉事件发生率及非致死性卒中发生率下降了6%（危险比（HR）0.936 , 95%置信区间（CI）0.89-0.99）。

　　虽然IMPROVE-IT研究得出了阳性结果，但由于终点事件降低太少，发布后也掀起质疑。图1 他汀类药物通过作用于HMG-CoA还原酶降低胆固醇合成，而依折麦布通过作用于Niemann-PickC1样蛋白-1减少肠道吸收胆固醇。

 

 

3.HIJ-PROPER ：亚裔人群与西方人群对他汀反应可能有异
 

　　依折麦布的功效固然值得关注，他汀类药物在不同种族间的作用差异同样值得引起重视。HIJ-PROPER试验证实在降低CVD事件发生率方面，日本人群服用低剂量他汀类药物即可达到与西方人群服用高剂量药物相同的效果。这种差异的产生可能是由于不同人群体内药物代谢动力学过程不同。而亚洲人群与西方人群对他汀类药物应答机制的差异目前仍未被阐明。至于依折麦布作用的种族差异，目前试验数据仍有限，仅得出白色人种、黑色人种、西班牙人种对其反应强于亚洲人种。

4.HIJ-PROPER与IMPROVE-IT研究设计的差异
 

　　 HIJ-PROPER试验选取1734名急性冠状动脉综合征患者，将其随机分入匹伐他汀（1-4mg）组和匹伐他汀（1-4mg）+依折麦布（10mg）组，对受试者进行了36个月的随访，统计其全因死亡率、主要冠状动脉事件发生率及非致死性卒中发生率。该试验规模小于IMPROVE-IT试验，人群LDL胆固醇基线水平为3.4mmol/L（135mg/dL），较IMPROVE-IT试验高。该试验LDL胆固醇降低水平与IMPROVE-IT试验相当，匹伐他汀+依折麦布组较匹伐他汀组LDL胆固醇下降水平增加了23%（见表1）。主要终点事件发生率降低了11%（HR 0.89，CI 0.76-1.04），但无统计学意义。

 

 

a  HIJ-PROPER使用全因死亡率，PROVE-IT使用心血管源性死亡率

b 根据e Kaplan–Meier曲线计算所得

c HIJ-PROPER中比为原始比，因此低于PROVE-IT中的Kaplan-Meier比。

 

　　HIJ-PROPER和IMPROVE-IT两项研究存在以下差异：1）HIJ-PROPER是非盲法试验，而IMPROVE-IT试验则是双盲试验。2）两项研究主要终点事件并非完全相同，IMPROVE-IT试验的复合终点包括心血管源性死亡率和随机分组30天后冠状动脉血运重建发生率，而HIJ-PROPER试验则包括全因死亡率和任意时间内缺血所致冠状动脉血运重建发生率。3）受试者存在差异，HIJ-PROPER中有50%以上受试者存在ST抬高型心肌梗死（STEMI），而IMPROVE-IT试验中STEMI患者仅占受试者的28.5%。该差异可能是两项研究中受试者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）率不同的部分原因（HIJ-PROPER：95%，IMPROVE-IT：70%）。4）HIJ-PROPER试验LDL胆固醇基线水平高于IMPROVE-IT试验，LDL胆固醇绝对水平同样存在该情况。5）IMPROVE-IT试验纳入的受试者试验前MI、PCI及冠状动脉旁路移植术发生率更低（IMPROVE-IT试验：7.5%，8.5%，1%，HIJ-PROPER试验：21%，19.8%，9.3%）。

　　HIJ-PROPER试验全因死亡率和非致死性卒中发生率较低，而冠状动脉血运重建发生率则大幅度升高，这可能是导致HIJ-PROPER试验5年内总体事件发生率高于IMPROVE-IT试验7年内总体事件发生率的原因。HIJ-PROPER试验所给结果为粗略比而非Kaplan–Meier比，但其Kaplan–Meier比可根据研究中的图2A计算出。

５.HIJ-PROPER与IMPROVE-IT研究结果差异： HIJ PROPER 效力较弱
 

　　总体而言，HIJ-PROPER试验显示依折麦布可使LDL胆固醇水平相对下降（23％），两组之间主要终点事件发生率的绝对差异约为5％，而IMPROVE-IT试验则为2％ 。HIJ-PROPER试验中相对危险比降低了11％，但无统计学意义，而IMPROVE-IT试验中相对危险比则降低了6％，且具有统计学意义。尽管如此，两项试验的结论并非不同。

　　鉴于HIJ-PROPER试验纳入了IMPROVE-IT试验中10%的受试者，该研究相对危险比下降了25%，效力为80％，而IMPROVE-IT试验相对危险比则下降9.4％，效力为90％ 。显而易见，HIJ-PROPER试验的效力不足，导致单独使用依折麦布所引起事件发生率之间的差异无统计学意义。

６.HIJ-PROPER 新发现： 依折麦布是否可以通过胆固醇吸收标志物来进行个体化治疗
 

　　本研究的另一个主要发现是发现依折麦布治疗存在个体化差异。在亚组分析中对胆固醇吸收标志物谷甾醇的基线水平进行分层析因后，谷甾醇基线水平≥2.2ug / mL的亚组患者其主要终点事件发生率显着下降（HR 0.71, 95％CI 0.56-0.91），而谷甾醇水平<2.2ug/m的患者未见下降。检测胆固醇吸收的另一种标记物菜油甾醇可见类似趋势，菜油甾醇基线水平较高的患者使用依折麦布作用显著；与此相反，胆固醇合成标记物胆固醇前体无此交互作用，（P=0.3）。

　　试验证实：患者对依折麦布的反应存在个体化差异，胆固醇吸收标志物的意义需要进一步的探索和确认。同时，服用依折麦布的个体也可以通过测量一系列的LDL胆固醇水平灵活评估依折麦布的个体差异。服用依折麦布后LDL胆固醇未降低的患者可以应用降低LDL胆固醇水平个体差异较小的药物，这类药物对进一步降低患者ASCVD事件发生率更为有效。