在第36届长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会2025期间，“肺动脉高压研究最新进展”专场，由南京医科大学陈峰教授、华中科技大学同济医学院胡清华教授、哈尔滨医科大学附属第二医院吴炳祥教授、天津医科大学申毓军教授担任主持，并由中国医学科学院阜外医院程显声教授、天津医科大学余鹰教授、中南大学湘雅二医院何玉虎教授、广州医科大学汤海洋教授、北京大学第一医院（北大医院）金红芳教授分别就相关议题进行学术分享。
程显声教授：《射血分数保留型心衰肺动脉高压的研究进展》
肺动脉高压（PH）是射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）常见且严重的并发症，二者并存显著加剧了疾病的复杂性与不良预后。程显声教授指出，近年间HFpEF发病率持续攀升，现已成为心衰领域的主要临床类型，并强调PH-HFpEF患者往往症状更重、长期预后更差且治疗更为复杂，亟需探寻更适合该特殊群体的治疗策略。
PH-HFpEF的发生发展涉及一系列病理生理学过程，主要表现为病理生物学血管改变和从孤立性PH向毛细血管前和毛细血管后联合PH发展。结合相关循证进展，程显声教授进一步从血流动力学改变特征、多模态影像学评估技术等多个维度，全面阐释了HFpEF合并PH的精准诊断思路与分层策略。在治疗方面，系统评述了近年来涌现的多种基于PH-HFpEF病理生物学的新型药物在此类患者群体中的循证医学证据与潜在治疗前景，如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）等；同时，详细阐述了HFpEF主要共患病（如代谢综合征、呼吸系统疾病、各种病因所致贫血和慢性肾病等）的治疗策略，强调临床应了解患者可能已经接受的共患病相关治疗，并考虑对特定患者进行额外的表型指导治疗。
鉴于HFpEF患者常合并多种共病及复杂的病理生理学特征，程显声教授建议应在深入了解病理生理学的基础上，充分重视PH的“组学”研究，并积极考虑替代方法（如人工智能等）指导HFpEF的初始诊断和治疗，以满足PH-HFpEF患者的个体化治疗需求。
余鹰教授：《巨噬细胞与肺动脉高压》
余鹰教授则系统介绍了其团队在巨噬细胞参与肺血管重构机制方面的创新发现。肺动脉高压以肺血管阻力增加、肺动脉压力异常升高为特征，近年研究发现免疫细胞特别是巨噬细胞通过炎症因子分泌参与肺血管重构过程。依托单细胞测序技术，团队深入解析了肺动脉高压肺组织中巨噬细胞的病理作用。其研究发现，招募型巨噬细胞通过关键转录因子HIC1调控炎症因子表达，HIC1通过抑制去乙酰化酶SIRT1增强组蛋白乙酰化，从而促进炎症基因转录；干预HIC1可显著缓解肺动脉高压的炎症状态。另一方面，驻留型巨噬细胞则主要通过转录因子PRRX2激活细胞外基质代谢通路，促进血管纤维化进程，敲除PRRX2可有效抑制纤维化相关基因表达。
转化医学层面，在人体肺动脉高压肺组织中可见HIC1+与PRRX2+巨噬细胞显著增多。目前，团队已开展靶向干预探索，例如构建靶向降解PRRX2的纳米制剂，并在动物模型中观察到治疗潜力。整体而言，PRRX2和HIC1或可作为肺动脉高压的潜在治疗靶点。
何玉虎教授：《分泌型HMGB2在肺动脉高压进展及肺动脉高压患者死亡风险预测中的作用》
随着肺动脉高压特异性靶向治疗策略的不断推进，寻找可靠的生物标志物与干预靶点成为当前研究的重要方向。会议期间，何玉虎教授重点介绍了其团队在该领域的最新发现，并系统介绍了分泌型高迁移率族蛋白B2（HMGB2）在PH发生发展及患者预后评估中的重要作用。其团队所开展的研究表明，肺动脉平滑肌细胞的异常表型转化是肺血管重构的关键环节，而HMGB2作为一种可由细胞核分泌至胞外的蛋白，在低氧或炎症刺激下表达显著上调。
在动物模型中，特异性敲除平滑肌细胞中的HMGB2基因可抑制低氧诱导小鼠肺动脉高压进展；而HMGB2基因过表达则会显著加重病情。同时，分泌型HMGB2通过激活Hippo信号通路，可促进肺动脉平滑肌细胞表型转化，从而驱动肺血管重构进程。
在临床转化层面，研究证实血清HMGB2在肺动脉高压患者中显著升高，并反映疾病严重程度。此外，HMGB2具有良好的早期诊断价值，其对肺动脉高压的诊断特异性和敏感性均优于传统生物标志物BNP/pro-BNP，能够更有效地反映早期肺血管病变，并与患者疾病严重程度及长期预后独立相关。
整体而言，分泌型HMGB2可作为肺血管重构的新型生物标志物，其为肺动脉高压的早期识别和风险分层提供了新思路，也为探索新型肺血管重构靶向治疗策略奠定了重要基础。
汤海洋教授：《肺动脉高压中的内皮损伤与功能障碍》
肺动脉高压的核心病理特征是肺血管重构，其中内皮细胞的结构与功能异常起着关键作用。汤海洋教授系统介绍了其团队围绕内皮细胞在肺动脉高压中的作用机制所开展的一系列研究。
在低氧应激机制方面，其团队发现内皮细胞中HIF-2α是慢性低氧诱导肺动脉高压发生发展的关键因子。特异性敲除HIF-2α可抑制低氧所致肺动脉压力升高，但不影响急性低氧性肺血管收缩反应，说明其作用具有病理阶段特异性。
在蛋白稳定性调控方面，团队发现去泛素化酶UCHL1能够对关键信号蛋白Akt1进行修饰，从而正调控Akt1的活性和稳定性，最终促进细胞存活。
在遗传与信号通路方面，团队发现在内皮细胞中特异性敲除SOX18基因，会显著加重低氧环境诱导的肺动脉高压病情，其核心机制可能是SOX18的缺失破坏了肺血管内皮细胞的屏障功能，导致血管更容易受损和重塑；而提升SOX18的水平可以减轻由脂多糖引起的急性肺损伤。
在分子机制层面，团队发现PLVAP过表达可部分逆转肺血管重塑及改善低氧诱导肺动脉高压，提示其具有保护作用。
此外，团队发现内皮细胞白介素-10调控炎症小体活化，并以此为理论基础研发出一种新型自噬-溶酶体双重抑制剂ROC-325。临床前实验证实，该抑制剂能有效缓解大鼠模型的肺动脉高压疾病进展。
汤海洋教授总结指出，内皮细胞不仅在PAH启动阶段发挥关键作用，其持续的结构与功能异常也驱动疾病进展。未来治疗策略应注重多靶点联合干预，从而为逆转肺血管病变提供新希望。
金红芳教授：《含硫气体信号分子与肺动脉高压》
目前，肺动脉高压仍是临床难题，探索新发病机制、寻找新治疗靶点是当务之急。金红芳教授介绍道，内源性硫化氢（H₂S）生成酶在肺血管组织中广泛分布，其对于肺血管的收缩/舒张、氧气感应等有重要调节作用。基因敲除实验证明，缺乏H₂S合成酶的小鼠会发生肺动脉高压和右心肥厚；而通过补充外源性H₂S均可有效缓解病情。同时，金红芳教授着重解说了其团队的最新研究发现：H₂S可以通过过硫化修饰内皮素A型受体的特定半胱氨酸位点，从而抑制内皮素与其受体的结合，进而抑制肺血管平滑肌细胞增殖、缓解肺血管重构；通过定点突变技术，团队进一步确证Cys69是H₂S发挥抑制作用的关键位点。
在临床转化方面，尽管H₂S相关的特异性靶向治疗尚未进入临床实践，但基础研究已为药物研发提供了新方向。目前，已有研究探索纳米包裹的H₂S供体通过吸入方式靶向肺组织，并在动物模型中显示出治疗潜力。同时，部分现有临床药物（如ACEI类药物等）被发现可能具有调节内源性H₂S生成的作用，这为老药新用提供了潜在思路。此外，团队临床研究发现，肺动脉高压患者血清H₂S水平与病情严重程度呈负相关，提示其或可作为疾病评估的潜在生物标志物。未来，亟需进一步阐明H₂S的精细作用网络，并加速推进H₂S供体类药物在肺动脉高压治疗中的临床转化探索，为开发新的靶向治疗策略开辟方向。
转自 | GW-ICC