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在讲座开篇，田庄教授首先阐述了HCM的核心病理生理机制。她表示，HCM的发生与基因突变密切相关。从肌小节功能层面来看，正常心肌中 40%-50% 的肌球蛋白头部处于“关闭”状态（超松弛状态），而在HCM患者的肌小节中，仅有 15%-20% 的肌球蛋白头部处于“关闭”状态，大量肌球蛋白头部向“开启”状态（无序松弛状态）转变，进而导致肌球蛋白 - 肌动蛋白横桥过量形成，最终引发心肌过度收缩、舒张受限与能量代谢异常，使得患者出现心肌肥大、组织僵硬、间质纤维化等问题，进一步导致心衰、心绞痛等疾病。

心肌肌球蛋白抑制剂能够靶向心肌肌小节，有效降低心肌收缩力。其中，玛伐凯泰作为首创的靶向心肌肌球蛋白可逆性变构抑制剂，可减少肌球蛋白-肌动蛋白横桥的过量形成，从而减轻心肌过度收缩，让肌球蛋白头部从无序松弛状态再度转回超松弛状态。目前研究均已证实，经玛伐凯泰治疗后，患者的心肌过度收缩情况、舒张顺应性与心肌能量代谢均能得到改善。此外，还有一种选择性心肌肌球蛋白变构抑制剂 Aficamten，其作用机制与玛伐凯泰相似，不过目前仍处于临床研究阶段，尚未获得上市批准。

该类药物的疗效，还与其药物代谢特点分不开。如玛伐凯泰口服后达峰时间为 1 小时，血浆蛋白结合率为 97%-98%。其终末半衰期存在个体差异，CYP2C19 正常代谢者为 6-9 天，慢代谢者则长达 23 天；代谢途径主要依赖 CYP2C19（74%）、CYP3A4（18%）和 CYP2C9（8%）。一项纳入中国健康受试者的Ⅰ期研究显示，玛伐凯泰总暴露量会随个体 CYP2C19 基因型变化，相较于超快、快及正常代谢型受试者，慢代谢型和中间代谢型受试者的总暴露量增加 1.8-4 倍。因此田庄教授特别提醒道，使用玛伐凯泰需要注意和其他药物的合用。Aficamten半衰期较短，每日 1 次给药可在 2 周内达到稳态浓度，且临床前评估未发现其具有显著的 CYP 酶诱导或抑制作用。

临床证据是药物应用的重要支撑，田庄教授同样在会上重点解读了多项相关临床研究，尤其是 EXPLORER-CN 研究。她介绍到，EXPLORER-CN 研究在全球研究基础上，结合中国人群特征及诊疗实践进行了优化，由中国 12 家医院共同参与。

研究共纳入 81 例患者，按 2:1 比例分为玛伐凯泰组和安慰剂组。其结果显示，相较于安慰剂组，玛伐凯泰组治疗 30 周后主要终点及所有次要终点均显著改善。其中，主要终点结果提示，玛伐凯泰组能够有效降低Valsalva LVOT 峰值压差，两组间最小二乘均值（LSM）差异为 - 70.3mmHg。

次要终点方面，玛伐凯泰组和安慰剂组静息 LVOT 峰值压差组间差异为 - 54.99mmHg；第 30 周时，玛伐凯泰组达到 Valsalva LVOT 峰值压差 < 30mmHg和 < 50mmHg的患者比例分别为 48.1%、59.3%，安慰剂组仅为 3.7%、7.4%；此外，玛伐凯泰组 NYHA 心功能改善≥1 级患者比例为59.3%，安慰剂组仅为 14.8%。同时，玛伐凯泰组堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ-CSS）评分、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、高敏肌钙蛋白I（hs-cTnl）及左心室质量指数（LVMI）等指标的改善情况均优于安慰剂组。

除 EXPLORER-CN 研究外，田庄教授还提及了多项其他相关研究，包括Ⅱ期概念验证研究（PIONEER-HCM 研究、MAVERICK-HCM 研究、REDWOOD-HCM 研究）、Ⅲ 期关键研究（EXPLORER-HCM 研究、VALOR-HCM 研究、SEQUOIA-HCM 研究）以及长期拓展研究（PIONEER-OLE 研究、MAVA-LTE 研究、FOREST-HCM 研究），这些研究从不同角度验证了心肌肌球蛋白抑制剂在 HCM 治疗中的有效性与安全性。

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基于丰富的循证证据，全球多项指南建议有症状的成人梗阻性 HCM 患者应考虑使用心肌肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰，且可与β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（CCB）联合使用，也可考虑作为单药治疗。

据田庄教授介绍，2023年欧洲心脏病学会（ESC）心肌病管理指南推荐，对于静息或激发后LVOTO的成年患者，应考虑在使用β受体阻滞剂（或在无法使用β受体阻滞剂的情况下使用维拉帕米或地尔硫卓）的同时使用心肌肌球蛋白ATP酶抑制剂玛伐凯泰，并使用超声心动图监测LVEF，将其剂量调整到最大耐受剂量，以改善症状对于有症状（Ⅱa，A）；

对于有症状的静息或激发后LVOTO（运动或Valsalva动作）的成年患者，不能耐受或禁忌使用β受体阻滞剂、维拉帕米/地尔硫卓或丙吡胺时，应考虑心肌肌球蛋白ATP酶抑llaB制剂玛伐凯泰作为单药治疗，并使用超声心动图监测LVEF，将其剂量调整到最大耐受剂量（Ⅱa，B）。

2024年美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）HCM 管理指南随着 EXPLORER-CN 和 VALOR-HCM 等研究结果的陆续公布也进行了更新，将心肌肌球蛋白抑制剂的推荐级别提升至 Ⅰ 级，同时明确对于使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类CCB后仍因LVOTO而出现持续严重症状的梗阻性HCM患者，推荐加用肌球蛋白抑制剂（仅限成人患者）或丙吡胺（与房室结阻滞剂联用），或在经验丰富的中心进行室间隔减容治疗（SRT）。

玛伐凯泰推荐用于以下两类成人梗阻性 HCM 患者：

对于非肌小节蛋白基因突变所致的心肌肥厚（特指有明确的其他基因突变所致）合并 LVOT 梗阻的患者、非梗阻性 HCM 患者与儿童患者则不推荐使用玛伐凯泰，其中儿童患者主要是由于尚未确定玛伐凯泰在儿科患者中的安全性和有效性。然而，田庄教授认为，从目前药物机制和疗效来看，未来临床也可以考虑为儿童患者使用。

用药过程中的剂量调整和监测也是保障用药安全有效的关键环节，田庄教授建议玛伐凯泰的剂量调整遵循以下原则：起始治疗或者调整药物剂量后 12 周内不推荐剂量上调；在调整药物剂量时，要综合考虑 LVOTG 和 LVEF 两个指标，即在维持 LVEF≥50% 的前提下达到适当的激发 LVOTG；LVEF<55% 时，无论 LVOTG 如何，均不推荐剂量上调；当 LVEF<50% 时，需中断治疗。

过程中可利用超声心动图评估 Valsalva 动作激发后的 LVOTG 及 LVEF，定期监测梗阻性 HCM 患者的症状变化，谨慎进行剂量调整。LVOTG 检测可采用心尖五腔心切面，取样线平行于 LVOT，应用连续多普勒超声获取 LVOT 收缩期血流频谱，测量最大压差，且田庄教授推荐采用目标导向的 Valsalva 激发试验评估 Valsalva 动作激发后的 LVOTG。LVEF 检测则推荐改良双平面 Simpson 法。

同时，田庄教授强调，在任何 1 次临床访视中一旦出现 LVEF<50%，则需中断治疗。当 LVEF 恢复至≥50% 后重新开始治疗时，需下调一个剂量；若在2.5mg 剂量时中断治疗，则以 2.5mg 重新开始治疗；重新用药 4 周后需复查临床状态和超声心动图，并在接下来的 8 周内维持相同剂量，除非 LVEF<50%，之后遵循维持治疗阶段用量。此外，若 2.5mg 每日一次给药出现两次 LVEF<50%，也需终止治疗。

合并用药中也有诸多注意事项，如玛伐凯泰与其他降低心脏收缩力的药物合并使用时可能产生叠加的负性肌力作用，应避免联合使用如丙吡胺、雷诺嗪或维拉帕米联合 β 受体阻滞剂等药物。此外，对使用玛伐凯泰后 LVOTG<30mmHg 伴症状改善的患者，可考虑将非二氢吡啶类 CCB 剂量减半；若之后随诊中仍存在上述改善，可考虑停用非二氢吡啶类 CCB；若未能达到 LVOTG 和症状的有效缓解，则需恢复基础用药和剂量。如无明确禁忌证，建议尽量保留使用 β 受体阻滞剂，但可根据 LVOTG 和症状改变情况酌情减量。

针对特殊人群，田庄教授指出，老年患者（≥65 岁）、轻度至中度肝肾功能损害患者无需调整药物起始剂量和滴定方案；对于妊娠及哺乳期妇女，应在充分权衡母亲获益与胎儿、婴儿潜在风险后决定是否使用玛伐凯泰，治疗开始前应确保具有生育能力的女性未妊娠；目前尚无研究表明玛伐凯泰在儿科患者中的安全性和有效性，但未来应用值得期待；建议具有生育能力的女性在玛伐凯泰治疗期间和末次给药后 4 个月内采取有效避孕措施，且使用不受 CYP450 酶诱导影响的替代避孕方法或增加非激素避孕措施。

最后，田庄教授强调，HCM的管理需要加强心肌病学科建设，组建多学科管理团队，团队成员科室应涵盖心血管内科（包括具有心肌病专业知识的心内科专家、心力衰竭团队、心律失常团队）、心外科（包括具有心肌病专业知识的心内科专家、心脏介入专家团队）、影像学科（包括心脏超声科专家、核磁影像科专家）、其他相关专科（包括遗传学专家、病理科医生及康复医学科专家）等。此外，在进一步提高药物可及性的同时，还需结合最新指南推荐及专家建议开展系列培训及经验分享，持续规范药物合理使用并积累临床证据，推进医联体上下联动和分级诊疗模式，优化 HCM 患者的诊疗及随访管理，以进一步改善患者预后。

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HCM的核心病理是基因突变致肌小节紊乱，肌球蛋白头部“开启”占比异常，引发心肌收缩、舒张及代谢问题，为靶向治疗奠定基础。而心肌肌球蛋白抑制剂（如玛伐凯泰）直击病理核心，经中外研究验证，获指南推荐，成为传统药物效果不佳者的关键选择。值得关注的是，如今HCM诊疗体系已升级为“多学科协同 + 全程管理”，相信通过资源整合与分级诊疗，推动患者预后从症状改善向“生活质量 + 生存时间”双提升进阶，能进一步为遗传性心肌病靶向治疗提供范式。