健心知著
2025.09.10
第504期
无症状重度主动脉瓣狭窄的心脏生物标志物：来自EARLY TAVR试验的分析
刘健、毕鹏飞、范朋飞
北京大学人民医院
健心荐语
对于无症状重度主动脉瓣狭窄（Aortic Stenosis，AS）患者，是否以及何时进行经导管主动脉瓣置换术（Transcatheter Aortic Valve Replacement，TAVR）仍是临床决策的难点。当前指南建议对BNP显著升高的无症状患者进行积极干预，但这一推荐主要基于观察性研究，缺乏随机试验证据，心脏生物标志物如NT-proBNP和hs-cTnT能否识别出更高危、更能从TAVR中获益的AS患者尚不清楚。
文章介绍
本研究是一项多中心随机对照试验EARLY TAVR的子研究，纳入了美国和加拿大75个中心的无症状重度AS患者。旨在评估基线NT-proBNP和hs-cTnT水平是否能够识别出从早期TAVR中获益的无症状重度AS患者。该研究于2025年6月发表在《Circulation》杂志。
研究方法
1.研究人群与试验设计
EARLY TAVR试验纳入了美国和加拿大75个中心的无症状重度AS患者，患者均符合现行指南下无症状重度AS的外科手术指征，并将受试者按照1:1的比例随机分配到TAVR组和临床监测组。本子研究的所有受试者均可接受基线NT-proBNP和hs-cTnT水平测量。
2.研究终点
首要终点：由全因死亡、卒中或非计划性心血管住院（包括随机分组后6个月内进行的主动脉瓣干预或再干预）组成的复合终点。
次要复合终点包括：（1）全因死亡、卒中或心力衰竭住院。
（2）全因死亡或非计划性心血管住院（包括随机分组后6个月内进行的主动脉瓣干预或再干预）。
（3）全因死亡、卒中、非计划性心血管住院，或伴随晚期体征/症状的干预/再干预。
3.统计分析
根据患者的基线生物标志物水平进行以下分层：（1）根据生物标志物的绝对水平的三分位数分层；（2）根据基线生物标志物水平分为正常和升高的生物标志物组；（3）根据生物标志物升高的数量（0、1、2个）分组。并通过Kaplan-Meier曲线和COX比例风险回归模型评估各生物标志物亚组中早期进行TAVR与保守治疗的疗效差异。
研究结果
1.基线特征
在EARLY TAVR试验随机分组的901名患者中，798人（89%）完成了生物标志物检测，其中TAVR组414例，临床监测组384例，表1显示了按NT-proBNP和hs-cTnT进行三分位数分组的基线特征，较高水平的NT-proBNP和hs-cTnT与以下因素相关：年龄更大、胸部手术风险评分更高、无法完成平板运动试验、6分钟步行距离更短、房颤负荷更重以及肾功能不全有关。
当患者根据NT-proBNP和hs-cTnT是否升高或升高的生物标志物数量进行分层时，基线特征与三分位数分层具有相似的趋势。
表1：根据NT-proBNP和hs-cTnT分层的患者基线特征
2.生物标志物和事件发生率
无论根据何种分层方式，NT-proBNP和hs-cTnT浓度较高与试验的主要终点及次要终点事件发生率升高相关（图1）。当将NT-proBNP和hs-cTnT作为连续变量进行分析时，NT-proBNP水平越高，事件发生率显著升高，而hs-cTnT与事件发生率升高无显著关联（表2）。
图1：根据NT-proBNP和hs-cTnT分层的首要终点的Kaplan-Meier曲线
表2：每一个标准差对数转换的NT-proBNP和hs-cTnT升高的风险比
3.TAVR组和临床检测组在不同生物标志物水平的预后
NT-proBNP和hs-cTnT的三分位数分组和不同治疗方式之间均未出现显著交互作用，相比保守治疗而言，早期TAVR的获益在不同NT-proBNP和hs-cTnT的三分位数分组间相似。虽未达统计学显著性，但在大部分终点事件中，生物标志物最低三分位数组的患者进行早期TAVR获益更佳（图2）。
对NT-proBNP和hs-cTnT的三分位数组及进行比较，TAVR组与临床监测组的绝对事件率差异在多数终点指标上基本相似，但NT-proBNP对心力衰竭住院（HFH）的影响差异更为显著（图2）。
图2：根据NT-proBNP和hs-cTnT三分位数分组的临床结局事件发生率及治疗效果的森林图
当将NT-proBNP和hs-cTnT水平按正常与升高进行分层时，也观察到相似趋势（图3）。hs-cTnT水平与治疗方式的交互作用对于全因死亡、卒中或心力衰竭住院的复合终点处于临界水平（P=0.06），但对死亡和HFH的复合终点（P=0.04）及单独心力衰竭住院（P=0.03）则具有显著性（图3）。
图3：根据NT-proBNP和hs-cTnT正常或升高分组的临床结局事件发生率及治疗效果的森林图
结果显示，无论hs-cTnT是否升高，早期TAVR对首要终点和次要终点均都有获益，但hs-cTnT水平正常的患者获益更大。NT-proBNP水平（升高至>3倍正常值和≤3倍正常值）与治疗方式在多个临床终点方面未显示显著交互作用，且NT-proBNP≤3倍正常值的患者普遍有更低的风险比（图4）。
图4：根据NT-proBNP和hs-cTnT>3倍正常值和≤3倍正常值分组的临床结局事件发生率及治疗效果的森林图
结 论
对于无症状重度主动脉瓣狭窄患者，较高的NT-proBNP和hs-cTnT水平与较高的事件发生率相关。然而，早期TAVR策略的获益在不同基线生物标志物水平患者中表现一致，且这种获益趋势在生物标志物水平较低的患者中往往更为显著。
讨论
本研究首次在随机对照试验中系统评估了NT-proBNP和hs-cTnT在无症状重度AS患者TAVR时机决策中的价值，该结果对当前指南中“对BNP显著升高的无症状患者进行积极干预”的推荐产生了质疑，从而更佳强调了早期干预的普遍获益，而非仅针对高危亚组。
然而，该研究也存在一定局限性：首先，该研究仅统计了生物标志物的基线数据，缺乏生物标志物的动态变化，无法对患者的病情变化进行个体化的治疗决策，其次，该研究纳入的是重度AS患者，难以对AS的更早期干预时机进行探索。未来研究应关注生物标志物随时间变化的趋势，以及生物标志物在更早期AS（如中度狭窄）患者中是否能识别出真正需要早期干预的亚组，从而实现AS的个体化治疗。