引言：经典洋地黄的现代命运
随着心力衰竭治疗已进入ARNI、SGLT2抑制剂等新药物时代，临床使用超过200年的经典药物——洋地黄类是否还有其价值？2025年8月29日，ESC年会将在西班牙马德里召开，备受关注的DIGIT-HF研究将为这一长期争议的问题提供关键证据。其意义远不止单一药物的疗效，而是可能重新定义传统药物在当代治疗中的角色与定位。
从DIG研究看洋地黄的历史与变迁
洋地黄类药物最早于1785年由英国医生威廉·威瑟林用于心力衰竭治疗。在缺乏现代药物的年代，这类药物曾是治疗心衰的重要手段。然而，随着药物治疗的快速进展，其地位逐渐从核心转为辅助。
威廉·威瑟林医生（1741-1799）与其划时代著作（1785年）
左图为威廉·威瑟林医生肖像，这位英国医生首次将毛地黄属植物系统性地应用于心力衰竭治疗。右图为其1785年发表的经典著作封面，该书详细记录了毛地黄的药理作用和临床应用，奠定了强心甙类药物在心衰治疗中的基础地位。这部著作被认为是现代心脏病药物治疗的开端，其影响延续至今
1997年发表的DIG（Digitalis Investigation Group）研究是理解这一转变的关键节点。DIG研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入了约6800名左室射血分数降低（LVEF≤45%）的慢性心衰患者，平均随访约3年。尽管结果显示地高辛（digoxin）显著降低心衰加重导致的再住院率，但未显著改善总体生存率。这一研究促使洋地黄药物的推荐等级逐步降低，特别是在随后的β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、ARNI和SGLT2抑制剂时代到来后，洋地黄的临床定位进一步弱化。
DIG研究主要终点结果——全因死亡率的Kaplan-Meier生存曲线
该图显示了地高辛组（Digoxin）与安慰剂组（Placebo）在平均随访37个月期间的累积死亡率变化。两条生存曲线几乎完全重叠，地高辛组死亡率为34.8%，安慰剂组为35.1%，差异无统计学意义（P=0.80）。这一结果确立了DIG研究的核心发现：地高辛虽可显著减少心衰住院率，但对患者总体生存率无明显改善。图下方数据表显示各时间点的风险人群数量，体现了研究的长期随访特点。（来源：N Engl J Med 1997;336:525-533）
DIG研究之后的进一步分析揭示，低浓度地高辛（0.5–0.9 ng/mL）与更好的生存和住院结局相关，而更高浓度则可能带来风险。这一发现为现代的“低剂量、严格监控”治疗理念提供了理论依据。
为什么选择洋地黄毒苷（digitoxin）？
在洋地黄类药物中，地高辛主要经肾脏代谢，治疗窗狭窄，肾功能受损患者容易发生药物蓄积风险。与之相比，洋地黄毒苷以肝脏代谢为主，半衰期更长，血药浓度更加稳定，更适用于肾功能不全的患者。
地高辛与毒毛花苷的化学结构
两种强心甙类药物具有相似的甾体糖苷结构，均通过抑制Na⁺/K⁺-ATP酶发挥正性肌力作用。关键差异在于药代动力学特征：地高辛主要通过肾脏清除（半衰期36-48小时），而毒毛花苷主要经肝脏代谢（半衰期7-8天）。这一差异使得毒毛花苷在肾功能不全患者中具有更稳定的药代动力学特征，成为DIGIT-HF研究选择的重要依据。
此外，研究表明洋地黄毒苷在8–18 ng/mL的血药浓度下能显著改善心肌收缩功能，其效果与低浓度地高辛（0.5–0.9 ng/mL）类似，正是DIG研究后续分析中所推荐的理想治疗范围。这为洋地黄毒苷在现代心衰治疗中的应用提供了理论支撑。
DIGIT-HF研究设计：聚焦难治性心衰人群
DIGIT-HF研究（DIGitoxin to Improve ouTcomes in patients with advanced chronic Heart Failure）是一项由德国团队主导的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估洋地黄毒苷在现代标准治疗基础上对难治性心衰患者的疗效。研究在德国和奥地利约50个研究中心进行。研究对象为接受优化治疗至少6个月但仍存在明显症状的患者，包括NYHA心功能III-IV级且LVEF≤40%，或NYHA II级但LVEF≤30%的患者。此外，研究中特别关注房颤患者（约25%），以期探索洋地黄毒苷在窦性心律和房颤患者中的差异。在药物剂量方面，起始剂量为0.07 mg/日，通过严格监控血药浓度（目标8–18 ng/mL），并根据血药浓度动态调整剂量（0.05或0.1 mg/日）。研究还设置安全阈值，当血药浓度超过25 ng/mL时暂停治疗，体现对安全性的高度重视。研究采取五因素分层随机化（研究中心、性别、NYHA分级、房颤状态和基线洋地黄使用情况），以最大程度减少潜在混杂因素。
另外，为了指导临床安全用药，DIGIT-HF研究者利用试验的早期数据开发了一个简明安全的洋地黄毒苷给药评分系统。具有女性、年龄≥75岁、eGFR <50 ml/min/1.73㎡、BMI <27 kg/m²任一因素的患者，推荐初始剂量0.05 mg；无上述因素者可按标准0.07 mg起始。该评分在验证集中表现出良好的敏感性。
DIGIT-HF研究中毒毛花苷安全给药评分系统的开发与应用
图示基于DIGIT-HF研究前317名患者数据开发的"毒毛花苷给药评分"决策工具。通过多变量逻辑回归和ROC分析，研究团队确定了四个与需要剂量下调相关的简单临床变量：女性、年龄≥75岁、估算肾小球滤过率(eGFR)<50 ml/min/1.73m²、体重指数(BMI)<27 kg/m²。每项因素计1分，总分≥1分的患者建议起始剂量为0.05mg，总分=0的患者可使用标准起始剂量0.07mg。该评分系统具有高敏感性（81.6%-87.5%），有效避免初始用药过量，为毒毛花苷的临床安全应用提供了实用的剂量指导工具。
研究过程中考虑患者招募速度及事件发生情况，适时调整样本量和随访时间，最终计划入组人数从2190人减少到约1650人，并延长随访期至2024年底以充分评估治疗效果。此外，研究设置了明确的安全阈值，血药浓度超过25 ng/mL时暂停治疗，体现出对患者安全的高度重视。
研究设计的主要修订情况
该图展示了DIGIT-HF研究在近十年实施过程中的重要方案调整。面对招募困难等挑战，研究团队进行了科学的适应性修订：研究中心从40个扩展至65个并延伸至多国，试验期限延长至2025年，样本量从2190例调整为1653例。值得注意的是，标准治疗背景从传统的"三联"更新为包含ARNI和SGLT2抑制剂的现代治疗方案。次要终点的优化调整（增加复合终点以解决竞争风险）展现了研究的方法学严谨性。
近年来的证据更新与研究动态
近年来，洋地黄类药物的研究在多个维度取得新进展：
低剂量策略获得认可，多个研究证实低剂量地高辛在心衰治疗中的获益。
RATE-AF研究证实在合并房颤的心衰患者中，低剂量地高辛与β受体阻滞剂相比在改善生活质量方面并无劣势，且副作用更少。
注册研究显示，地高辛在过去十多年内处方率持续下降，但在房颤率控和部分难治性心衰患者中仍被策略性应用。
各大指南（如ESC 2021、AHA/ACC/HFSA 2022）维持洋地黄用于症状持续的难治性心衰患者降低再住院风险的IIb级推荐，体现临床实践的审慎态度。
与此同时，DECISION 研究正在荷兰进行，是25年来首个大样本、事件驱动的随机双盲研究，聚焦低剂量地高辛（血浓度目标 0.5–0.9 ng/mL），计划纳入约1,000名 LVEF < 50% 的慢性心衰患者，随访约3年，主要终点为心血管死亡和 HF 住院/紧急就诊事件。其结果将与 DIGIT‑HF 形成互补视角，对洋地黄类药物的现代价值做出更系统的评价。
DIGIT-HF研究结果的临床意义
若DIGIT-HF研究证实洋地黄毒苷在全因死亡和心衰再住院这一复合终点上具有明显优势，这可能促使洋地黄类药物重新成为现代治疗体系的重要补充。即便结果为阴性，也将为临床明确洋地黄类药物的适用范围提供重要的循证依据，优化治疗决策。
结语：循证医学视角下的经典药物再评价
DIGIT-HF研究不仅是一项药物的有效性评估，更代表了现代医学对传统药物的科学审视与理性再评价。无论最终结果如何，这项研究都将成为循证医学的重要节点，体现了医学进步不仅在于开发新药，更在于重新认识传统药物的现代应用价值。
8月29日，让我们共同期待这一可能深刻影响心衰治疗的研究成果揭晓。