肺动脉高压（PAH）是一种以肺动脉压力持续升高为特征的进行性疾病，常导致右心衰竭和死亡。尽管现有药物已可靶向内皮素、一氧化氮及前列环素三条血管舒张通路，但长期生存率提升仍有限。Sotatercept是一种新型的激活素信号通路抑制剂，被认为具有“疾病缓和作用”(Disease modifying effect)，为肺动脉高压的治疗带来突破。香港养和医院黄曜东医生、葛量洪医院黄加霖医生、养和医院林冰医生，养和医院陈汉铧医生团队报告华南地区首例应用 Sotatercept 治疗的肺动脉高压患者，该患者诊断明确，在接受三联常规治疗无效后加用 Sotatercept，其症状与运动耐量均得到显著改善。
患者资料
患者是77岁男性，既往有糖尿病、高血压、冠心病（2015年曾接受左回旋支与中间支支架植入术）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）及间质性肺疾病（ILD），长期吸烟史。
就诊过程
2024年1月19日：患者因活动后呼吸困难就诊，该症状始于2023年5月首次COVID-19感染后，并在2024年4月再次感染COVID-19后明显加重。感染前，患者运动耐力良好，可进行约1小时远足，无明显不适。就诊时，血压为138/79 mmHg，心率101次/分，使用便携式制氧机以3 L/min流量吸氧时，外周血氧饱和度（SpO₂）为85%。患者日常在家与外出时均需使用制氧机。即使仅进行如浸浴等轻微活动，其血氧饱和度也会下降至60%，需休息20分钟才可恢复至90%， WHO功能等级（Functional Class, FC）为III级，呼吸困难程度评分为8分（10分为最严重）。初期按COVID-19感染后慢阻肺急性加重处理，但病情逐步恶化。
2024年7月底：心电图提示V1导联窦性心律可见右心负荷表现，V1–V4导联T波倒置，提示右心压力增高。心脏超声提示肺动脉高压，包括舒张期室间隔D型改变、右心室（RV）及右心房（RA）增大、三尖瓣中度反流，右心室收缩压（RVSP）升高至106 mmHg；LVEF 60%。NT-proBNP水平升高至2,958 pg/mL。肺功能全套检查未见阻塞或限制性通气功能障碍，但弥散功能显著下降，据此排除了COPD及肺纤维化引起呼吸困难的可能。肺动脉CT血管造影未见肺动脉栓塞证据，肺动脉显影良好，无血栓形成的充盈缺损。胸部CT显示双肺广泛肺气肿改变，伴隔间增厚及不规则磨玻璃影，双肺底部、右肺中叶及舌段可见多个细小钙化灶，提示为间质性肺病的炎后改变。
2025年1月3日：右心导管检查显示平均肺动脉压为34 mmHg，肺血管阻力（PVR）增高至7.94 WU，肺毛细血管楔压（PAWP）为9 mmHg，平均右心房压为8 mmHg，肺动脉血氧饱和度为58%，心输出量下降（Fick法：2.3 L/min；心指数为1.38 L/min/m²），左心室舒张末压正常。100%氧气吸入后，PVR与PAP无改善，使用腺苷进行血管反应性试验后PVR亦无下降，未见心内分流证据。
综上所述，确诊为特发性肺动脉高压，并根据三分层风险模型评估为高危组。
治疗经过与随访
2024年7月31日：患者开始接受治疗，具体方案如下：
Sildenafil 80 mg，每日三次，最初于2024年7月开始使用，剂量由最初的每日两次20 mg逐步加至2024年12月的每日三次80 mg；
Macitentan 10 mg，每日一次，自2024年8月起开始使用；
Selexipag 1.6 mg，每日两次，于2025年1月加用，初始剂量为每日两次0.2 mg，2个月内逐渐加至每日两次1.6 mg。
尽管接受三联药物治疗，患者的临床症状与超声心动图未见明显改善。
2025年3月：在6分钟步行测试中，患者因呼吸困难在行走2分钟（共40米）后被迫中止，尽管当时正在以3 L/min流量吸氧，其SpO₂仍下降至72%。
2025年4月17日：在原有三联用药治疗基础上加用Sotatercept皮下注射，初始剂量为16.2 mg(0.3mg/kg)。随后按计划加量，第二剂于2025年5月8日注射，剂量38.64 mg(0.7mg/kg)；第三剂于2025年5月29日注射，剂量为38.85 mg。经过4次（每3周一次）Sotatercept治疗后，患者临床表现明显改善：呼吸困难评分由原来的8/10改善为3/10；浸浴后的SpO₂可在10分钟内恢复至90%，恢复时间显著缩短；6分钟步行测试中可于4分钟内行走80米，较前增加一倍；实验室检查显示NT-proBNP水平下降至259 pg/mL；WHO功能分级改善至II–III级。根据四分层风险模型重新评估，患者由高危转为中-高危状态。
在整个Sotatercept治疗过程中，患者耐受良好，未出现明显不良反应。血红蛋白及血小板水平始终维持在正常范围内。最近一次随访为2025年6月19日（Sotatercept治疗满3个月），超声心动图提示RVSP下降至83 mmHg（见表1）。
表1：加用Sotatercept治疗后的患者改善情况
诊断关键线索
在合并多种心肺疾病的患者中，诊断肺动脉高压的过程尤为复杂。然而，本例患者在新冠病毒感染后症状加重，成为诊断的重要线索。此外，通过全面的肺部和心脏评估，排除了其他可能导致运动性呼吸困难的疾病，如慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病和冠状动脉疾病等。
右心导管检查是诊断和分型肺动脉高压的金标准。根据最新的血流动力学定义，当患者的平均肺动脉压超过20mmHg且肺血管阻力大于2 WU时，即可诊断为肺动脉高压。
STELLAR研究：sotatercept的疗效与安全性
本病例中，在原有三联治疗上增加使用Sotatercept的决定，是基于一项多中心、双盲、Ⅲ期的STELLAR临床试验。该研究共纳入 323 名肺动脉高压成年患者，患者以 1:1 比例随机分组，在原有的两联或三联治疗基础上，增加接受皮下注射的 Sotatercept（起始剂量 0.3 mg/kg，目标剂量 0.7 mg/kg）或标准治疗组的治疗，每 3 周一次（Q3W）。
STELLAR 研究达到了主要终点：治疗第 24 周时，增加Sotatercept组的 6 分钟步行距离较标准治疗组显著增加 40.8 米，提示运动耐力得到明显改善。本病例中，患者的 6 分钟步行距离同样从 40 米提升至 80 米，与研究结果的变化趋势一致。
此外，Sotatercept 在预设的 9 项次要终点中，有 8 项显示出统计学上有意义的显著改善，包括：多指标复合改善、PVR、NT-proBNP 水平、WHO 功能分级、死亡或临床恶化事件、法国风险评分（French risk score）、PAH-SYMPACT 量表中的身体影响和心肺症状评分，唯有认知/情绪影响维度未达统计学显著性。上述研究结果与本病例中的 WHO FC 和 NT-proBNP 的客观改善及生活质量的主观提升一致。值得注意的是，在STELLAR研究中，Sotatercept 可使全因死亡或非致死性临床恶化事件的风险降低 84%（5.5% vs 26.2%）。
在安全性方面，增加Sotatercept组的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）发生率低于标准治疗组（AE：84.7% vs 87.5%；SAE：14.1% vs 22.5%）。增加Sotatercept组中较常见的不良反应包括：鼻血（12.3% vs 1.9%）、头晕（10.4% vs 1.9%）、毛细血管扩张（10.4% vs 3.1%）、血小板减少（6.1% vs 2.5%）、血红蛋白升高（5.5% vs 0%）以及血压升高（3.7% vs 0.6%）。
表2：STELLAR 研究次要终点总结
HL: Hodges-Lehmann
病例总结
本病例为肺动脉高压患者，在传统三联治疗失败后，增加使用Sotatercept的个案，亦是华南地区首例相关报道，直至本病例报告发表时间为止，Sotatercept——显示出良好疗效及耐受性。不同于常规血管扩张药，Sotatercept能够重塑肺血管结构，抑制平滑肌细胞增殖，被认为具有潜在的“疾病缓和作用”(Disease modifying effect)。Sotatercept为肺动脉高压治疗带来新的转折点，其显著改善血流动力学参数和功能分级，并具有良好的安全性，特别适合对传统治疗反应欠佳的患者，建议在早期（如 WHO 功能分级 II）阶段即考虑将其纳入治疗方案，以改善长期预后。
Sotatercept是一种首创的激活素信号抑制剂，已于 2025 年 8 月在香港获得监管批准，用于治疗肺动脉高压。