即使在药物洗脱支架（drug‐eluting stent，DES）时代，支架内再狭窄（in‐stent restenosis，ISR）的发生率仍较高。第二代支架在预防ISR方面并未显示出优势。与de novo（原位）病变的经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）相比，ISR的PCI与更高的主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）发生率相关。因其远期结局更差，而DES-ISR的治疗较裸金属支架（bare‐metal stent，BMS）-ISR更具挑战性。
近年来，支架内新生动脉粥样硬化（neoatherosclerosis，NA）在晚期支架失败中的作用日益受到关注。已有研究证实，支架内NA是临床驱动的靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）的独立预测因素。支架内NA不仅与晚期支架血栓形成相关，也是晚期支架再狭窄的常见机制。与BMS植入相比，DES植入后NA发生更早、更频繁，对于植入超过3年的第一代DES，其发生率达65%。新一代与第一代DES的NA发生率相近。普遍认为，洗脱药物的抗增殖作用导致新生内皮化不完全，进而引起循环脂质过度摄取，加速动脉粥样硬化斑块的形成。
近日，《Health Science Reports》发表了首都医科大学北京安贞医院的研究成果: 《Effect of Neoatherosclerosis and Intervention‐Associated Neoatheroma Rupture on Clinical Outcomes in Patients With In‐Stent Restenosis: A Retrospective Study》，该研究纳入有症状的ISR患者且经光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）证实存在支架内NA，旨在探讨支架内NA的形态特征如何影响DES-ISR的临床结局。
方法
研究人群
本研究为单中心回顾性观察性研究。2015年7月至2019年12月，连续纳入56例符合以下标准的DES-ISR患者：表现为心脏缺血相关症状，诊断为稳定型或不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死（non‐ST‐segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）；PCI术前及球囊扩张后通过频域OCT（FD-OCT）评估ISR病变，证实存在含脂质核心的支架内NA（伴或不伴支架内钙化）；靶病变最终采用DCB血管成形术或再次DES支架植入治疗。
靶病变采用切割球囊/刻痕球囊（球囊与支架直径比为0.9~1:1）及与原先支架尺寸相同的非顺应性球囊进行预处理。DCB或再次支架植入的选择由术者根据冠心病DCB应用指南推荐决定。
根据球囊扩张后是否存在OCT定义的介入相关NA内膜破裂，将患者分为两组。
OCT图像采集
采用频域OCT系统（St.Jude Medical）进行OCT检查。导管回撤速度为20mm/s。图像采集过程中，通过指引导管持续注入造影剂，连续图像被采集并数字化存储以备后续分析。
OCT图像分析
采用Light Lab OCT系统软件进行OCT分析。沿整个支架段对每帧图像进行定性评估。每1mm进行定量测量。
NA内膜横截面积（cross‐sectional area，CSA）定义为支架CSA减去管腔CSA，NA内膜CSA狭窄百分比定义为（NA内膜CSA/支架CSA）×100。
脂质核心定义为NA内膜内存在信号减弱、高衰减且边界模糊的区域；
支架内钙化定义为边界清晰、信号减弱且边缘锐利的区域。对于每个NA斑块，在每0.2mm切面处测量斑块长度、纤维帽厚度及脂质池弧度。
内膜破裂定义为血管腔表面的连续性中断。严重破裂定义为纤维帽完全断裂，伴内膜瓣撕裂及斑块核心组织广泛暴露（图1a）。轻度破裂定义为未累及整个纤维帽层的中断，或纤维帽断裂但仅有少量斑块核心暴露（图1b）。
图1.（a）严重新生动脉粥样硬化内膜破裂（severe neoatheroma intima rupture，SNIR）。箭头所示为完全破裂的纤维帽及广泛暴露的斑块核心组织。（b）球囊扩张后无明显内膜破裂的NA斑块。箭头所示为纤维帽轻微断裂，脂质核心未暴露。
随访
所有患者PCI术后均接受双重抗血小板治疗（即阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛）后出院，随后通过临床随访或电话联系进行至少3年的随访。主要不良心脏事件定义为发生心源性死亡、心肌梗死（MI）或TLR（TLR定义为对先前支架段或支架近端/远端5mm范围内的病变再次行PCI或冠状动脉旁路移植术）。
结果
临床及病变特征
共分析56例有症状的ISR患者，均经OCT证实存在支架内NA。患者基线及病变特征见表1和表2。
表1.患者的临床特征。
缩写：HbA1C，糖化血红蛋白；ISR，支架内再狭窄；LDL-Cho，低密度脂蛋白胆固醇；LVEDD，左心室舒张末期内径；LVEF，左心室射血分数；MI，心肌梗死；NSTEMI，非ST段抬高型心肌梗死。
表2.病变特征。
缩写：atm，大气压；DES，药物洗脱支架；ISR，支架内再狭窄；LAD，左前降支；LCX，左回旋支；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；RCA，右冠状动脉。
29例患者在球囊扩张后出现SNIR。SNIR组糖尿病患者比例更高（58.6% vs. 40.7%），但差异无统计学意义。反映血糖控制情况的糖化血红蛋白（HbA1C）在SNIR组显著更高（6.86±1.10 vs. 6.24±0.96，p＝0.030）。SNIR组PCI至ISR的时间显著更长（7.6±3.2 vs. 5.6±2.9年，p＝0.016）。两组在病变位置、支架类型、支架长度及直径方面无显著差异。局灶性再狭窄是主要的ISR形态，两组ISR形态类型无显著差异。
OCT检查结果
OCT分析结果见表3。两组在支架面积、最大NA内膜厚度、近端或远端参考面积方面无显著差异。
SNIR组NA内膜面积有更大趋势（3.77±0.99 vs. 3.44±0.68，p＝0.156），伴NA的最小管腔面积（MLA）有更小趋势（2.49±0.82 vs. 2.85±0.87，p＝0.119），但差异均无统计学意义。
SNIR组脂质NA内膜比例显著更高（28.2±14.3 vs. 16.0±9.5%，p＝0.001）。SNIR组NA斑块的纤维帽相对更薄（114.4±73.5 vs. 149.2±61.8，p＝0.061），且脂质核心更大（图2a,b），最大脂质弧度和脂质池厚度分别为155.5±41.6 vs. 107.7±44.4度（p<0.001）和510.1±162.7 vs. 370.7±129.6µm（p＝0.001）。
表3.光学相干断层扫描分析。
缩写：MLA，最小管腔面积。
图2.（a）纤维帽薄且脂质核心大的NA斑块。箭头所示为较薄的纤维帽；星号标记为脂质核心。（b）纤维帽厚且脂质核心小的NA斑块。
临床结局
表4显示了PCI术后的即时结果及至少3年随访的临床结局。所有患者均达到TIMI III级血流。SNIR组再次支架植入的比例为48.3%，显著高于无SNIR组（7.4%），且急性管腔获得有更大趋势（3.69±2.07 vs. 3.04±1.04，p＝0.149），这可能归因于再次支架植入能更有效预防血管弹性回缩。
SNIR组TLR发生率显著更高（37.9% vs. 11.1%，p＝0.021）。Kaplan-Meier分析（图3）显示，SNIR组无事件生存时间显著短于无SNIR组（28.6个月，95% CI [24.2~32.9]个月 vs. 34.3个月，95% CI [31.5~37.1]个月，p＝0.016）。Cox比例风险模型多因素分析（表5）显示，SNIR是TLR的独立预测因素（HR3.997，95% CI [1.109~14.400]，p＝0.034）。
表4.PCI术后即时结果及3年随访结局。
缩写：DCB，药物涂层球囊；DES，药物洗脱支架；MLD，最小管腔直径；OCT，光学相干断层扫描；TIMI，心肌梗死溶栓试验。
图3.靶病变血运重建（TLR）的Kaplan-Meier曲线。SNIR组无事件生存时间显著短于无SNIR组（28.6个月，95% CI [24.2~32.9]个月 vs. 34.3个月，95% CI [31.5~37.1]个月，p＝0.016）。
表5.SNIR是TLR的独立预测因素。
注：模型1：未调整。模型2：调整了吸烟、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇、高血压、既往ISR、PCI至ISR的时间、最终治疗策略。
值得注意的是，在SNIR患者中，观察到与DCB血管成形术相比，再次支架植入显著降低TLR发生率（14.3% vs. 60.0%，p＝0.014），提示当存在严重介入相关NA内膜破裂时，再次支架植入比DCB更有效。
介入相关NA破裂的预测因素
如表6所示，多因素logistic回归分析显示，反映糖尿病控制情况的HbA1C（OR＝1.868，95% CI 1.016~3.438，p＝0.044）和PCI至ISR的时间（OR＝1.278，95% CI 1.030~1.584，p＝0.026）是SNIR的独立预测因素。
表6.临床因素与介入相关SNIR的关系。
缩写：PCI，经皮冠状动脉介入治疗；DM，糖尿病；HbA1C，糖化血红蛋白；ISR，支架内再狭窄；LDL-Cho，低密度脂蛋白胆固醇。
讨论
本研究通过OCT发现，在存在支架内NA的患者中，球囊扩张后SNIR的发生率较高（46.2%）。这些患者的NA通常具有更大的脂质核心和更薄的纤维帽。SNIR患者的TLR发生率显著高于无SNIR患者（37.9% vs. 11.1%，p＝0.021）。基于这些结果，合理推测支架内NA及介入相关NA斑块破裂在复发性ISR和再次TLR中起重要作用。
既往研究报道了了支架内NA的高发生率，且支架内NA是晚期再狭窄的常见机制。当靶病变段存在NA斑块时，球囊扩张可能导致NA内膜破裂。在de novo（原位）病变中，介入相关严重内膜破裂可能导致血管壁夹层，甚至阻塞血流；然而，在ISR患者中，由于支架的支撑作用，破裂局限于内膜，因此易被忽视。在原位冠状动脉粥样硬化中，愈合的斑块破裂会导致管腔狭窄快速进展；类似地，当支架内NA斑块破裂未表现为急性冠状动脉综合征或猝死时，其会伴随血栓形成、炎症反应、蛋白聚糖及胶原基质沉积而愈合，进而导致ISR的发生。根据本研究结果，我们认为介入相关NA斑块破裂后可能发生相同的现象，若破裂未被支架梁覆盖，可能形成血栓，并伴随炎症、蛋白聚糖及胶原沉积而愈合，导致支架再狭窄复发。
最新临床试验报道，在3年随访中，对于ISR的治疗，再次植入第二代DES较DCB血管成形术显著降低TLR需求。该研究未纳入腔内影像学数据，也未探讨新一代DES结局更优的原因。本研究发现，在SNIR患者中，再次支架植入较DCB血管成形术显著降低TLR发生率（14.3% vs. 60.0%，p＝0.014），提示当存在介入相关严重新生动脉粥样硬化内膜破裂时，再次支架植入更有效。
我们推测，新一代DES可能通过有效封闭内膜破裂、避免血栓形成及过度内膜增生而降低TLR风险。需要大规模临床试验和研究来明确NA及介入相关斑块破裂在复发性ISR中的作用。尽管如此，对于ISR且介入相关斑块破裂风险高的患者，应采用腔内影像辅助术者制定PCI策略，并确保内膜破裂的封闭。
NA斑块的形态特征与介入相关SNIR密切相关。本研究显示，SNIR患者的NA脂质核心更大、纤维帽相对更薄，且脂质NA的比例更高。多因素logistic回归分析显示，糖尿病控制不佳（OR＝1.868）和PCI至ISR的时间（OR＝1.278）是SNIR的独立预测因素。
2型糖尿病（T2DM）患者心血管疾病高发，至少部分归因于糖尿病性血脂异常的促动脉粥样硬化环境。血糖控制不佳常伴随脂蛋白谱紊乱。持续性高甘油三酯血症促进低密度脂蛋白（LDL）氧化，同时高血糖导致LDL糖基化，均增加LDL颗粒的致动脉粥样硬化性。与非糖尿病相比，糖尿病斑块中III型胶原沉积增加，且与炎症、新生血管形成及斑块内出血相关，这可能是斑块进展的促成因素。血糖控制不佳的糖尿病患者的原位非罪犯斑块具有更大的脂质弧度、更长的脂质长度及更高的脂质指数。糖尿病已被确定为ISR的独立预测因素。对于支架内NA内膜，血糖控制不佳可能同样促进形成具有大脂质核心和薄纤维帽的NA，其在血管成形术过程中易发生破裂。
PCI至ISR的时间已被证实是NA的危险因素。本研究发现其也是SNIR的独立危险因素，这可能反映了NA随时间的进展。
结论
介入相关严重NA破裂会增加TLR复发风险，对此类患者再次支架植入较DCB更有效。具有显著脂质池的NA与介入相关SNIR密切相关。糖尿病控制不佳和PCI至ISR的时间是SNIR的独立预测因素。这需要大规模临床试验进一步证实。