房颤是常见心律失常疾病，我国患者约 2000 万。房颤易致左心耳内血栓，引发栓塞性疾病。长期抗凝治疗是预防缺血性脑卒中和系统性栓塞性疾病的主要方法，但存在出血风险且患者依从性差。经皮左心耳封堵术是重要替代治疗，但现有封堵器易出现术后器械相关血栓（DRT），后果严重。近期，王建安院士团队在《JACC: Asia》发表了最新研究“A Membrane Modification Technique for Left Atrial Appendage Occlusion: A Multicenter Randomized Controlled Trial”，旨在比较采用SMART技术负电离PET膜的新型LAMax封堵器与某款常规使用的封堵器（对照组）在非瓣膜性房颤（NVAF）患者中预防卒中的安全性和有效性。采用“SMART技术”对封堵膜进行负电离改性，可以降低血栓风险。
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https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacasi.2024.12.008
左心耳封堵器的膜改性技术：一项多中心随机对照试验
引言
经皮左心耳封堵术（percutaneous left atrial appendage closure，LAAC）是高卒中风险且存在口服抗凝禁忌证患者的重要替代治疗。临床试验表明，LAAC在非瓣膜性心房颤动（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者的卒中预防方面不劣于华法林。
左心耳封堵需要技术设计上能够最大限度地减少植入后血栓栓塞风险。我们之前开创了一种负电离聚对苯二甲酸乙二醇酯（polyethylene terephthalate，PET）膜方法（SMART技术），以减少血小板在PET膜表面的粘附并促进内皮化。本研究中的试验器械——LAMax左心耳封堵器，具有双盘状结构，包括带钩锚定件和通过短中央腰部连接的覆盖盘。试验器械的覆盖盘和锚定件均由镍钛合金网制成，并整合了PET膜，其中覆盖盘中的PET膜经过负电离处理（SMART技术）（图1A）。在犬模型中，使用试验器械观察到了良好的愈合反应和最佳封堵效果，且未发生器械相关血栓（device-related thrombus，DRT）形成。
图1 试验器械和对照组器械的照片
分别为体外（A、B）、经食管超声心动图（transesophageal echocardiography ,TEE）（C、D）和数字减影血管造影（digital subtraction angiography ,DSA）（E、F）中的左心耳封堵器图像。红色箭头指向TEE和DSA图像中的器械。
我们在这项针对NVAF患者的初步可行性研究中，评估了试验器械（图1A）与对照组器械（图1B）在安全性和有效性方面的非劣效性。这两种器械在TEE（分别见图1C和1D）和DSA（分别见图1E和1F）中均可清晰显示。
方法
研究设计
本研究是一项多中心、随机对照的初步可行性研究，已在ClinicalTrials.gov注册。研究方案已获得各参与机构人类受试者研究伦理委员会的批准。
患者
患者纳入标准：1）年龄≥18岁；2）能够签署书面知情同意书；3）CHA₂DS₂-VASc评分≥2；4）HAS-BLED评分≥3或具有高出血风险特征。每位参与者在随机分组前均接受TEE检查，以排除左心耳血栓并确认左心耳解剖结构适用于两种器械。
排除标准包括：1）30天内发生卒中或短暂性脑缺血发作；2）肌酐浓度>3.0mg/dL；3）参与其他心血管器械或药物研究。
随机化与盲法
患者筛选流程图如图2所示。符合筛选标准的患者在手术前以1:1的比例随机分配至接受试验器械组或对照器械组（图2）。本研究不允许从一种器械转换为另一种器械。
图2 研究流程图
2019年4月至2019年11月期间，共入组了236例NVAF患者（每组118例）。全分析集包括所有随机分配的患者，但排除了撤回同意的患者。
手术过程
LAAC在DSA和TEE引导下进行。记录了手术数据，包括手术持续时间和植入尝试次数。患者术后药物治疗方案：前3个月服用华法林，接下来3个月服用阿司匹林加氯吡格雷，之后6个月单独服用阿司匹林或氯吡格雷。
结果
患者特征
总共有247例患者同意参与；排除了11例（见图2）。在12个医疗中心共随机分配了236例患者至试验器械组（n=118）或对照器械组（n=118）。
对照组中有2例因术中植入前DSA发现左心耳长度过短而植入失败。未从一种器械转换至另一种器械，因此这2例患者未再接受植入。表1列出了试验组和对照组患者的人口统计学和基线特征。
表1 患者人口统计学和基线特征
手术结果
两组间重新定位率无显著差异（试验组15.3% vs 对照组8.5%；Fisher精确检验，P = 0.1581）。两组的技术和手术成功率相似（技术成功率：试验组99.2% vs 对照组98.3%；手术成功率：试验组97.5% vs 对照组97.5%）。
手术时间定义为从房间隔穿刺鞘进入下腔静脉到输送鞘从体内撤出的时间。对照组的手术时间较短（试验组35.1 ± 20.6分钟 vs 对照组29.9 ± 15.1分钟；P = 0.03）（表2）。
表2 手术结果
最常用的试验器械型号前三名为2430（22.9%）、2733（21.2%）和2127（14.4%）（对于每个型号，前两位数字和最后两位数字分别代表锚定件和覆盖盘的直径，单位为mm）。最常用的对照器械直径（mm）前三名为33（36.2%）、30（25.0%）和27（21.6%）。
TEE检测到的残余分流直径（mm）的中位数和四分位数范围（Q1:Q3）在试验组大于对照组（术后即刻：2.05 [1.35:2.90] vs 0.00 [0.00:1.80]）；术后3个月：2.50 [1.60:3.30] vs 1.20 [0.00:2.80]；术后12个月：2.20 [1.30:3.00] vs 1.35 [0.00:2.80]）。仅有少数患者（每组1%）在LAAC后即刻残余分流>5mm。
在本研究中，TEE检测到的残余分流为0mm被视为完全封堵。试验组的完全封堵率低于对照组（植入后：18.2% vs 61.5%；术后3个月：16.1% vs 51.5%；术后12个月：20.2% vs 46.4%）。
有效性终点结果
在全分析集中，试验组和对照组的12个月左心耳封堵成功率分别为93.2%和89.8%（非劣效性P < 0.05，优越性P = 0.48）。试验组和对照组的12个月临床成功率分别为93.2%和89.8%（非劣效性P < 0.05，优越性P = 0.48）（表3）。
表3 有效性和安全性终点结果
在符合方案集中，试验组和对照组的12个月左心耳封堵成功率分别为99.1%和98.1%（非劣效性P < 0.05，优越性P = 0.62）。试验组和对照组的12个月临床成功率分别为99.1%和95.4%（非劣效性P < 0.05，优越性P = 0.12）（表3）。
安全性终点结果
在12个月时，两组的全因死亡率（0.9% vs 0.9%）、卒中/短暂性脑缺血发作（4.4% vs 5.4%）、全因不良事件（89.8% vs 85.6%）、全因严重不良事件（31.4% vs 22.9%）、器械相关不良事件（4.2% vs 9.3%）、器械相关严重不良事件（0.0% vs 2.5%）、主要心脑血管不良事件发生率以及大出血率均相似（表3）。在每次随访中，两组不良事件发生率均无显著差异（所有P > 0.05）。
两组器械输送系统在植入过程中的表现相似。在植入后迁移、栓塞和反流的发生率无显著差异（两组均无患者出现这些情况）。两组在技术成功率（试验组：99.2%；对照组：98.3%）和器械成功率（残余血流<5mm；试验组：99.1%；对照组：97.4%）方面也无显著差异（所有P > 0.05）。出院后/LAAC后7天的实验室检查结果在两组间也无显著差异（P > 0.05）。
在3个月和12个月随访时，TEE检测到的对照组DRT发生率分别为5.7%（105例中有6例）（图3A至3F）和4.6%（108例中有5例）（图3G至3K）。试验组未发生DRT（表4）。DRT与高血压（P = 0.782）、糖尿病（P = 0.105）、外周血管疾病（P = 0.576）、出血（P = 0.307）或抗凝/抗血栓治疗未依从（P = 0.327）均无关（图4）。两组12个月的短暂性脑缺血发作率（试验组0.0% vs 对照组0.9%）和12个月的出血性卒中率（试验组1.7% vs 对照组0.9%）相似。
图3 TEE检测到的DRT照片
对照组在3个月（A至F）和12个月（G至K）TEE检查中分别发现6例和5例DRT。试验组未发现DRT。
表4 关键描述性终点总结
图4 两组DRT发生率的比较
TEE检测到的对照组在3个月和12个月随访时的DRT发生率分别为5.7%（6/105）和4.6%（5/108）。试验组未发生DRT。DRT的发生率与高血压、糖尿病、外周血管疾病、出血或抗凝/抗血栓治疗未依从均无关。
讨论
本研究显示，新型 LAMax 封堵器在预防 NVAF 患者的卒中方面，其安全性和有效性不劣于对照器械。中心图示展示了患者的临床结局。所有DRT均发生在对照组，但无DRT患者出现缺血性卒中或系统性栓塞。
中心图示 膜改性左心耳封堵器的随机对照试验
试验的干预措施、方法和最终结局总结如下。底部图示显示，对照组在3个月和12个月随访时的DRT发生率分别为5.7%（6/105）和4.6%（5/108）。试验组未发生DRT。
试验器械未观察到 DRT 形成病例，这一点很重要，因为 DRT 是 LAAC 初期技术成功后发生血栓栓塞事件的潜在危险因素。试验器械 DRT 形成率低可能与其覆盖盘整合了带负离子的 PET 膜有关。对照组器械在3个月和12个月随访时的DRT形成率分别为5.7%和4.6%，但未发生临床事件。此外，与对照器械相比，试验器械对左心耳开口周围流体动力学的影响可能较小，从而导致DRT发生率较低。然而，仍需要更多研究来证实试验器械如何减少DRT。
此外，试验器械在≥70 岁亚组中显示出良好的临床成功率，房颤在中国老年患者中尤为常见。中国之前的一项研究显示，与51-60岁年轻人群相比，71至80岁人群的房颤患病率高出5倍，而在>80岁人群中，这一比例高出6倍。因此，对中国老年患者具有重要意义。
试验器械的心包积液发生率较低，但差异不显著。试验器械未观察到因左心耳长度较短而植入失败的现象，可能克服了对照器械的这一局限性。
尽管进行了 TEE 检查，但对照组中有 2 例因术中 DSA 发现左心耳长度较短而植入失败。
双腰LAmbre与试验器械之间的明显差异在于，试验器械采用了改良的PET膜，以减少血小板粘附并促进内皮化。由于左心耳内壁结构不规则，试验器械中锚的每个爪都设计为可调整其对左心耳壁的张力，以减少最大应力而不引起组织坏死，这也增强了爪的抗疲劳性。此外，试验器械的覆盖盘和锚具有相同直径，其优势在于能够在左心耳开口和着陆区直径相同的情况下封堵左心耳，而不干扰肺静脉和二尖瓣。两种器械都使用类似的植入技术。
进一步考虑
重要的是要注意，在本研究中，两组的全因不良事件（试验组89.8% vs 对照组85.6%）、全因严重不良事件（试验组31.4% vs 对照组22.9%）和器械相关不良事件（试验组4.2% vs 对照组9.3%）发生率均较高。可能是因为全因不良事件是根据中国药物临床试验质量管理规范要求定义的，包括广泛的并发症范围。试验器械的完全封堵率较低，可能是由于试验器械的形状与对照器械不同。当前研究中完全封堵率较低可能是由于试验器械的覆盖盘在手术过程中未完全拉入左心耳形成凹面。为实现最佳的左心耳封堵，应满足COVER标准（覆盖盘的凹面以确保充分密封；锚的直径比测量区域大20%-50%；确认位置和对周围结构的压迫；确保牵拉试验中的稳定性；残余血流 < 5 mm）。
研究局限性
首先，仅入组了236例患者；未来需要开展大样本随机对照临床试验，以明确试验器械与其他左心耳闭塞器械的非劣效性。此外，还需要对左心耳封堵与非维生素 K 拮抗剂在预防卒中方面进行直接比较。其次，超声心动图核心实验室未设盲，因为试验器械和对照器械在TEE评估中由于其结构特征不同而容易区分。第三，TEE随访评估仅限于左心耳闭塞术后3个月和12个月，这妨碍了对这些器械短期临床结果（例如45天）的有意义比较。最后，这项初步可行性研究将试验器械与第一代对照器械进行了比较；未来研究应将试验器械与新一代器械进行比较。
结论
本多中心随机试验报告了负电离PET膜方法（SMART技术）的试验器械在NVAF患者中经导管左心耳封堵的有效性和安全性。这种新技术可预防DRT，在介入治疗中具有很高的应用潜力。
JACC: Asia编委会
