朱文根1，王岑1，洪葵1,2*
1 南昌大学第二附属医院心内科 (南昌, 330006)
2 江西省分子医学重点实验室 (南昌, 330006)
*通讯作者：洪葵，南昌大学第二附属医院心内科
E-mail: hongkui88@163.com
摘 要
心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）可以发生于儿童、青少年和成年人中。成人SCD常与冠心病相关，而遗传性心脏病则能引起儿童、青少年SCD事件高发。以往的研究已经发现基因突变与遗传性心脏病关系密切且其有助于预测SCD发生风险。近年来随着基因型表现型研究的不断开展，人们发现遗传性心脏病可能还与单核苷酸多态性有关。了解遗传性心脏病的危险因素并对SCD高危患者进行基因检测，将有助于疾病诊断、更准确的危险分层以及治疗，本文就SCD的遗传学基础作一简要综述。
关键词
心源性猝死；遗传性心脏病；综述
心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是多种心脏疾病进展的终末期表现。研究发现，成年人SCD存在潜在的冠心病等病理基础，而儿童、青少年SCD则主要与遗传性心脏病有关。遗传性心脏病具有SCD高风险，主要包括原发性心电疾病与遗传性结构性心脏病两大类。基因突变已经被证实与遗传性心脏病密切关联, 这有助于预测SCD发生风险。然而，携带相同致病基因突变的同一家族不同个体其疾病外显率差异较大，这说明疾病表型还可能与基因突变以外的因素有关。近年来，全基因组关联研究（GWAS）在大样本一般人群中确定了不少与心脏电活动、结构和功能紊乱相关的单核苷酸多态性（SNPs）。而心脏电活动、结构及功能异常是SCD发生的中间体表现型，这说明这些SNPs与SCD发生密切相关。了解遗传性心脏病的危险因素有助于辨别SCD的高危因素。对SCD高危患者进行基因检测有助于疾病诊断、更准确的危险分层以及治疗。以遗传倾向作为先导的分子生物学研究有助于明确疾病的发生机制和探索新的治疗方法。然而，如何正确地利用遗传信息进行危险分层并量化SCD风险一直是心血管领域的重点、难点。本文就SCD的遗传学基础作一简要综述，为探讨SCD的生物学机制和临床转化应用措施提供新思路。
1.原发性心电疾病与SCD
1.1 长QT综合征与SCD
长QT综合征（LQTS）具有明显家族聚集性，约70%病例由基因缺陷所致。QT间期延长易诱发尖端扭转型室性心动过速（Tdp），进而导致晕厥甚至SCD。在所有LQTS亚型中，LQT1~3最常见，分别为KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因缺陷所致，而其他基因突变几率很低，不足以对家族成员风险评估。Jervell-Lange-Nielsen综合征、LQT7和LQT8还可能表现出一些心脏外的症状。Jervell-Lange-Nielsen综合征与KCNQ1或KCNE1突变有关，常伴先天性重度感音神经性耳聋。Andersen-Tawil 综合征，（LQT7）与KCNJ2突变有关，心外症状主要包括骨骼肌周期性麻痹和机体发育畸形，但SCD极少发生。Timothy综合征（LQT8）与CACNA1C突变有关，其表型最为严重，死亡率高，主要表现为多器官功能障碍，如QT间期明显延长，并指(趾)、先天性心脏畸形、免疫力低下，面部畸形等。Jervell-Lange-Nielsen综合征和LQT8患者QT间期延长更为严重，心律失常事件发生更早，且疗效较差。
QT间期异常延长可导致严重心律不齐，SCD发生率更高。在一般人群中，包括NOS1AP基因在内的多个SNPs与QT间期异常显著相关，提示这些基因可能是SCD发生的候选基因。在LQTS患者中，NOS1AP和KCNQ1基因SNPs在QT间期异常和恶性心律失常发生中起着决定性作用。对LQTS家族研究发现，携带KCNQ1基因突变（A341V）或NOS1AP两种SNPs（rs4657139，rs16847548）中的任何一个变异，都将增加SCD的发生风险。另外，KCNQ1基因3′非编码区的SNPs可有效改变LQT1的疾病严重程度。国外一项研究在所有LQT1患者KCNQ1基因3′非编码区中发现6个SNPs，其中rs2519184、rs8234和rs10798以等位基因特异性方式与QT间期和症状发生相关。
1.2 短QT综合征与SCD
短QT综合征（SQTS）主要表现为QT间期缩短，伴室性和/或房性心动过速。SQTS是由一系列钾通道功能获得性突变（KCNH2、KCNQ1和KCNJ2）或钙通道功能缺失性突变（CACNB2b、CACNA1C和CACNA2D1）引起心脏复极加速而导致QT间期缩短。离子通道病在许多方面存在共同点，不同疾病间存在一定的表型重叠，如KCNQl、KCNH2、KCNJ2基因突变与LQTS及SQTS的发病有关；CACNB2基因突变与SQTS及BrS的发病有关；CACNAIC基因突变与LQTS、SQTS及BrS的发病均有关。SQTS疾病表型仍变化多样，可从无症状到SCD发生。患者出生后第1年内发生SCD较为常见，提示SQTS可能是发生新生儿猝死综合征的原因之一。世界上SQTS家族较少，大多数基因突变只发现于某个或很少几个家族中，极大限制了基因型-表型间关系研究。尽管家族性SQTS出现在44%有血缘关系的人群中，但基因检测阳性率特别低，故基因型和表现型关系尚需较大样本来进行估测。
1.3 Brugada综合征与SCD
Brugada综合征（BrS）主要表现为右胸V1-V3导联（或上一肋间/下一肋间）ST段抬高，伴致命性室性快速性心律失常发作引起反复晕厥甚至SCD。目前已经发现20个基因与BrS发生密切相关：a.编码心脏钠通道相关基因（如SCN5A、SCN1B等）；b.编码心脏钾通道相关基因（KCN4、KCNE3等）；c.编码心脏钙通道相关基因（如CACNA1C、CACNB2等）；d.调节心脏离子通道相关基因（如PKP2、GPD1L、MOG1等）。国外一项研究在2111名BrS患者中发现293个SCN5A基因突变，以错义突变为主，且大部分突变位于钠通道跨膜区域，截短突变比错义突变表型更严重。
一直以来，人们对SCN10A基因在BrS中的作用争议较大。Bezzina等在BrS1患者中发现，位于染色体3p22上SCN10A固有位点以及位于染色体6q22上HEY2基因附近存在与BrS明显相关的信号。最近研究表明，SCN10A基因也在心肌细胞和特殊传导系统中表达，提示其在心脏电生理中也起着一定作用。携带SCN10A基因突变的BrS患者症状更严重，其PR和QRS间期显著延长。突变SCN10A-R14L或-R1268Q与野生型SCN5A基因共表达分别使钠电流下降79.4%和84.4%，说明SCN10A基因可能为BrS的易感基因。但有学者提出，虽然SCN10A基因变异与心律失常风险增高有关，但该基因对心脏电活动有何直接影响尚不明确。Van等通过去除SCN10A上的有关序列，发现SCN5A的表达明显减少，推测最初被确定为引起BrS风险的SCN10A变异与低水平的SCN5A有关。因此，SCN10A可能通过调节SCN5A的功能从而在心律失常和SCD中发挥重要的作用。
1.4 儿茶酚胺敏感性多形性室速与SCD
儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）恶性程度最高，分为常染色体显性遗传和隐性遗传两种形式，分别与RyR2和CASQ2基因突变有关。在交感兴奋的条件下，RyR2或CASQ2基因突变诱发的延迟后除极可能是CPVT的主要发病机制。然而，RyR2或CASQ2基因筛查结果阳性率远远达不到100%。目前CPVT基因型-表现型关系尚不够明确，Van等RyR2基因C端突变比N端突变发生非持续性室速的风险更高。近年来也提出CPVT还可能与其他基因（CALM1，TRDN，ANK2和KCNJ2）的突变有关，但该突变是否致病仍需进一步证实。
此外，其他一些原发性心电疾病也具有SCD高风险，如特发性室颤，早期复极综合征, 进行性心脏传导障碍等。
2.遗传性结构性心脏病与SCD
2.1 肥厚型心肌病与SCD
肥厚型心肌（HCM）往往以SCD为初发症状，是青少年尤其是运动员SCD的首要原因。尽管HCM患者年死亡率仅为1%，但仍有一部分患者的症状极其严重，SCD风险极高。目前认为编码肌小节蛋白的基因突变是HCM的主要发病基础，其中以MYH7、MYBPC3和TnT最常见。HCM还与非肌小节基因突变有关，如ACTN2，MYOZ2和JPH2等。随着致病基因的不断发现，人们进行了不少基因型与表型及预后关系研究。一项荟萃分析对2459例HCM患者进行分析发现，相比于肌小节基因突变阴性的患者，突变阳性患者发病越早，心脏肥厚程度越重，其疾病家族史或SCD家族史的发生率也更高。约5%HCM患者携带多个肌小节基因突变，其表型更严重，SCD风险更高。在基因治疗方面，减少一种突变蛋白的生成可以在大约6个月或小鼠四分之一的寿命时间内阻止心室壁增生、细胞解体和纤维化等HCM病理改变形成。
2.2 扩张型心肌病与SCD
扩张型心肌病（DCM）以渐进性左心室或双心室扩大为主要特征，常伴收缩功能障碍，临床表现多样且进行性加重。家族遗传缺陷在DCM发病过程中占有主导地位，主要呈常染色体显性遗传，仅少数为X连锁隐性遗传和线粒体遗传。相关基因缺陷主要包括编码肌小节蛋白及细胞骨架蛋白的基因等，其中不伴有传导障碍和(或)骨骼肌病变的致病基因主要包括ACTC、TNNT2、MYH7及TTN等，而伴有传导障碍的常见致病基因为LMNA，伴随骨骼肌病变通常为X连锁隐性遗传，与dystrophin及tafazzin基因缺陷有关。近年来发现，SCN5A基因也可直接导致DCM。其中，LMNA, DES或SCN5A基因突变所致DCM患者可出现表型重叠。目前，DCM基因检测对治疗的指导意义在于：合并心脏传导阻滞的DCM通常由LMNA突变所致，而携带LMNA或DES基因突变者高发SCD，因此对这类患者建议在早期植入埋藏式心律转复除颤器而不是起搏器。然而，尽管基因检测十分重要，诊治DCM更应该基于全面综合的临床评估。
2.3 致心律失常性右室心肌病与SCD
致心律失常性右室心肌病（ARVC）因纤维脂肪组织不同程度地取代右室心肌导致心脏进行性结构及功能障碍，最终可发生恶性室性心律失常甚至SCD。通过连锁分析已经确定12种ARVC基因型，其中包括5种桥粒蛋白编码基因(JUP，PKP2，DSP，DSG2，DSC2)，故认为ARVC是一种桥粒疾病。由于桥粒还存在于如皮肤等上皮细胞之间，故患者也会存在一些心脏外的症状，如JUP及DSP突变可分别导致常染色体隐性遗传的Naxos病和Carvajal综合征，常伴特征性的掌拓角化病和胎毛。Noorman等也在大多数ARVC患者的心肌活检组织中发现Nav1.5表达下降及分布异常而无PKP2结构及功能改变。下调PKP2基因表达后发现PKP2与Nav1.5的共定位异常，Nav1.5电生理特征遭到破坏且表达下降。这些都提示SCN5A基因异常可能直接或间接参与ARVC的发生。
3.获得性心脏疾病和SCD
心肌缺血或梗死所致心肌纤维化或形成瘢痕是折返性室速的发生基质。已有临床资料表明，有心肌梗死或心脏骤停复苏后家族遗传史使得SCD发生风险增加46%。随后，不少关于急性心肌梗死后VF/SCD发生的研究也证实了这点，同时还指出某些遗传因子可作为缺血性心律失常独立的预测因素。研究发现，冠心病合并恶性室性心律失常患者携带SCN5A基因突变可能增加猝死风险。近年来，GWAS研究发现CXADR和BAZ2B基因上的常见遗传变异可能与VF/SCD发生有关。Bezzina等发现CXADR基因上的SNP位点（rs2824292）是急性心梗后VF发生的危险因素。rs2824292可以降低CXADR的转录本丰度，携带该变异的心肌梗死动物模型表现出严重的心脏传导障碍和心律失常易感性。值得注意的是，后来的研究又提出rs2824292与心梗后VF间关系仍有待商榷。为探讨遗传变异与心脏骤停间关系，Arking博士将4402名心脏骤停患者与3万名正常人的基因进行比对分析发现，BAZ2B基因发生变异（rs4665058）时，心脏骤停的发生几率显著增高，且往往会在缺乏任何预兆的情况下发生，死亡率高达95% 。
4.高通量测序与遗传性心脏病
高通量测序技术不仅提高了遗传性心脏病的致病基因克隆和鉴定的效率，还加速了人类对自身基因功能的认识。与连锁分析相比，高通量测序可以利用多个同类疾病的小家系进行综合研究。常染色体隐性遗传病最先受益于高通量测序技术，其次是X连锁遗传病。由于常染色体杂合变异一般较多，搜寻范围较广，故对常染色体显性遗传病的基因搜寻难度较大。但需要注意的是，高通量测序所检出的基因变异可能出现一定的假阳性和假阴性结果，已报道的致病基因变异被后续研究质疑。Bell等在已报道的406个与遗传病相关的基因突变中发现，有122个突变仅为普通SNPs或缺乏足够的致病性证据。错误或不全面的结论对于遗传病的基础研究和临床诊疗带来较大的不利影响。因此，对于高通量测序所检出的基因变异，有必要使用一代测序的方法对其进行验证并进一步行功能分析。
5.GWAS研究与遗传性心脏病
一直以来，对遗传病家系的连锁分析和候选基因关联研究曾是研究致病基因的主要方法。然而，连锁分析对致病基因进行精细定位克隆并不容易，且这需要较大、较多的家系，限制了疾病基因型-表型间关系研究。近年来 GWAS 研究已被广泛应用于对心律失常及相关心电性状的遗传学筛查，扩宽了心律失常易感区域和相关基因。GWAS研究在患者全基因组上检测出的SNPs位点，然后与对照组进行比较并找出所有的变异等位基因频率，无需预先假设致病基因。另外，GWAS研究可以找出先前未被发现的与疾病生物学过程紧密关联的基因及染色体区域，为探讨复杂疾病的发病机制提供了一定的线索。值得注意的是，尽管GWAS研究确实可以发现不少与疾病密切关联的常见变异，但对于发现导致大部分特定疾病发生的罕见的高风险遗传变异却非常有限。大多数与疾病相关的SNPs位点并不在编码蛋白质的DNA区域，而该区域的蛋白质功能尚不清楚，限制了进一步探讨疾病生物学机制研究。
6.总结
综上所述，基因检测有助于临床医生更好地对疾病进行危险、分层预后评估以及减少不恰当的治疗方案，从而预防心血管不良事件的发生。随着基因检测技术的发展和成本的降低，以及人们对于基因分析技术在疾病发生发展过程中作用的认识不断加深，为个体化治疗和精准治疗奠定理论基础。