ESC2024｜吴永健教授解读VICTORION-INITIATE亚组等五大研究：英克司兰或将开启心血管个性化治疗新时代
严道医声网 2024-09-04 18:33





北京时间8月30日至9月2日，备受瞩目的欧洲心脏病学年会（ESC2024）在英国伦敦盛大召开，大会聚焦“个性化心血管护理”，突出了心血管疾病治疗策略从传统一刀切的标准治疗转向个性化、精准治疗。


自2019年小干扰RNA药物英克司兰在ESC亮相以来，立刻成为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）领域的研究热点，每一年都有新的数据更新。尤为值得一提的是，在2024年ESC大会上，有五项关于英克司兰的重要临床研究结果揭晓。严道医声网特别邀请中国医学科学院阜外医院吴永健教授，深度解读VICTORION-INITIATE亚组等重点研究结果，并探讨英克司兰优先策略在降脂治疗中的优势作用。



ESC重点研究概述：


2024年4月美国心脏病学会科学年会（ACC）公布了英克司兰的3b期VICTORION-INITIATE主研究，结果显示，英克司兰优先组患者从基线至第330日的平均LDL-C降幅显著增加60%、血脂达标率显著提高（LDL-C<70mg/dL达标率为81.8%，<55mg/dL达标率为71.6%）。此外，英克司兰优先组患者的他汀类药物停药率(6.0%)低于常规治疗组（16.7%），其不良事件(TEAE)和严重TEAE发生率在与常规治疗组无明显差异（62.8%vs53.7%和11.5%vs13.4%）。


2024年ESC大会上，V-INITIATE的两项亚组研究随之陆续公布：


1

V-INITIATE亚组：在近期ASCVD事件、多种ASCVD亚型、他汀不耐受亚组中

“英克司兰优先”策略的LDL-C快速、持续达标效果


该研究评估了英克司兰优先组（IF）和常规治疗组（UC）在近期发生ASCVD事件（同意前<1年/≥1年）、脑血管疾病亚型（冠心病[CHD]、外周动脉疾病[PAD]及脑血管疾病[CVD]）和他汀类药物不耐受亚组中LDL-C达标效果和安全性，以及总人群中随时间推移的LDL-C累积暴露情况。


结果显示，第330天IF组的LDL-C累积暴露量要比UC组低（最小二乘均值LS mean：42.4mg/dL vs 90.7mg/dL）。所有亚组中，IF组在第330天达到LDL-C目标<70mg/dL和<55mg/dL的患者比例显著高于UC组。此外，IF组在各个ASCVD亚型、他汀类药物不耐受等亚组中均显示出更高的LDL-C目标达成率（63.9%~91.7%）。值得注意的是，仅1年内发生ASCVD事件患者亚组中，英克司兰优先治疗组LDL-C达标率92%！安全性分析显示，IF组和UC组的治疗中出现的不良事件（TEAEs）和严重TEAEs的发生率相似。


IF组和UC组在第90天到第330天的平均LDL-C暴露值

专家点评：V-INITIATE亚组对英克司兰启用时机的启发？

吴永健教授：目前来说，国内外相关临床指南仍然将他汀作为1A类推荐，所有高血脂患者首先使用他汀。强化他汀治疗后LDL-C若不达标，则需要依折麦布、PCSK9单抗等联合治疗。小干扰RNA药物英克司兰作为一种新型的降脂药，其长效性、有效性和安全性使其成为未来极具希望的联合治疗药物。在V-INITIATE研究及亚组中，联合英克司兰治疗后并没有增加他汀治疗的中断率。这表明英克司兰的联合使用不影响患者对他汀类药物的持续使用，非常利于患者在联合降脂中获益。其次，在临床实践中，英克司兰第一年注射三针，第二年注射两针即可维持降脂治疗，从一年两年甚至更长时间的血脂管理来说，英克司兰优先策略的优势会越来越明显。所以我认为英克司兰的联合使用和优先应用将会是未来血脂管理领域的重要课题。


2

V-INITIATE亚组分析：黑人、西班牙裔、女性患者等多个亚组中

英克司兰优先策略（IF）的疗效和安全性


该研究对比了英克司兰优先组（IF）和常规治疗组（UC）在不同亚组（种族、民族、性别、肾功能不全和他汀类药物强度）以及患者收入水平（事后分析）的疗效和安全性。

结果显示：所有亚组中，IF组在第330天LDL-C达标率均比UC组高（包括LDL-C＜70mg/dL和<55mg/dL）。各个亚组间，IF组第330天的LDL-C达标率基本没有差异。而UC组的各亚组间LDL-C＜70mg/dL和<55mg/dL达标率存在差异，如：非白人（8.8%和2.9%）低于白人（24.6%和10.2%），西班牙裔（10.5%和2.6%）比例低于非西班牙裔（24.9%和10.3%）。所有亚组中，IF组和UC组之间治疗中出现的不良事件（TEAE）和严重TEAE的发生率相似。

IF组和UC组在第330天各亚组人群LDL-C达标率对比

专家点评：V-INITIATE研究及亚组中，英克司兰提升依从性方面如何？

吴永健教授：V-INITIATE研究展示了英克司兰强效降低低密度脂蛋白（LDL-C）、大幅提升LDL-C达标的能力。某些患者群体中，由于依从性差往往导致降脂效果不如人意。在最新的V-INITIATE亚组中纳入了黑人、西班牙裔、肾功能不全以及女性等亚组，这些人群由于经济条件、自身疾病情况等相对容易出现依从性差等问题，导致降脂效果不佳。然而，亚组结果显示，英克司兰依然可以可大幅度提升该人群LDL-C达标率。这点提示我们，无论什么原因导致的依从性差，如现实中因工作忙碌或认知度不高，无法长期坚持口服降脂药或PCSK9单抗治疗等等，使用英克司兰可解决降脂治疗中的依从性问题，从而提高LDL-C达标率。


专家点评：与常规治疗相比，英克司兰的安全性如何？

吴永健教授：和他汀一样，英克司兰是血脂长期策略用药，需要长期使用，其安全性一定是重要考量。从现有数据来看，相比他汀治疗，英克司兰治疗更加安全。因为他汀治疗的患者集中出现肌肉疼痛、肝功能异常和罕见的肌溶解症等副作用。英克司兰已有6~10年的使用，在最早临床试验ORION中，部分患者接受英克司兰治疗的时间最长达到10年，英克司兰的安全性结果得到了许多研究数据。结果显示，相比于常规治疗，英克司兰不仅降脂效果显著高于常规治疗，其耐受性良好，未发现新的安全性问题，安全性更佳。


3

一项基于1999-2018年NHANES数据库分析：英克司兰在10年间预防20万心血管事件！


吴永健教授：英克司兰具有潜在一级和二级预防作用！

该研究将ORION-10和ORION-11试验的纳排标准应用于1999-2018年的NHANES数据库，通过加权估算出全美范围内动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和ASCVD风险等效人群的规模。根据ORION试验结果预测了英克司兰对ASCVD患者和ASCVD风险等效人群接受英克司兰治疗后的10年心血管疾病风险变化和可预防的心血管事件数量。

英克司兰治疗可显著降低高脂血症患病率和CVD事件

结果显示，根据ORION试验标准识别了613名ASCVD患者（加权后为528万）和377名ASCVD风险等效者（加权后为263万）。在ASCVD人群中，371万人（70.3%）治疗后LDL-C降低≥50%。此外，预计有486万（91.9%）LDL-C不达标患者、22万（4.2%）高密度脂蛋白胆固醇不达标患者、119万（22.5%）总胆固醇不达标患者和50万（9.5%）甘油三酯不达标患者在接受英克司兰治疗后各项血脂达到了目标水平。在ASCVD风险等效人群中，英克司兰可以使10年CVD风险从25.2%降至17.6%（绝对风险降低7.6%，相对风险降低30.2%），10年内预计可预防199,878例CVD事件，包括136,217例冠心病，37,024例中风和23,619例心力衰竭。

专家点评：英克司兰对心血管事件的潜在预防作用？

吴永健教授：这项研究将ORION-10和ORION-11的标准应用于NHANES数据集，评估了真实世界广泛人群中英克司兰在降低LDL-C水平和减少心血管疾病风险方面的长期影响。结果显示10年内在260万人中预防了近20万例心血管事件，这提示我们对于未确诊动脉粥样硬化但具有心血管疾病风险的成年人，早期开始降脂治疗可以降低10年后的心血管事件，这些发现为英克司兰对ASCVD的一级和二级预防提供了强有力的数据支持。


其次，该研究印证了LDL-C累积暴露时间和累积暴露量的概念。近年来不仅仅关注血脂水平的达标，LDL-C累积暴露量成为预测心血管事件的重要指标。研究表明，早期根据LDL-C累积暴露量对成年人群进行血脂干预，能显著降低10年后心血管事件风险。之前ORION系列研究已经证实了英克司兰的安全性和有效性，此次真实世界研究发现，英克司兰在经过长期应用后可转化为“心血管事件减少”临床效应！这是一个非常重要的临床终点，该研究提供了英克司兰长期使用有效降低未来心血管事件风险的确凿证据。




ESC其他研究速览：


4

英克司兰通过降低LDL-C，可有效稳定动脉粥样硬化脂质斑块


该研究纳入36例稳定冠状动脉疾病患者，患者冠状动脉近端或中段狭窄程度为20-50%。患者在4-6周内接受高强度他汀（阿托伐他汀40或80mg/瑞舒伐他汀20或40mg）联合或不联合依折麦布。随后，在未达到LDL-C水平<1.8mmol/L的患者中，加用英克司兰。最后，通过近红外光谱成像（NIRS）技术，对敏感区域的脂质核心负荷指数（LCBI）进行为期15个月随访评估。

结果显示，所有受试者平均基线maxLCBI4mm为203.9，在15个月的随访中降低了39.8%（-81.1,95%CI-129.2至-33.0）（P=0.003）。有脂质丰富斑块（LRP）的15例患者中，平均基线maxLCBI4mm363.5，降低35.8%（-130.3,95%CI-235.0至-25.7）（P=0.020）。

5

CHOLINET：一项来自意大利的真实世界研究

英克司兰有效降低50%ASCVD或高胆固醇（FH）患者LDL-C水平！



CHOLINET是一项意大利多中心前瞻性4期研究，纳入36个意大利中心、668例英克司兰治疗患者（15.1%为高胆固醇患者[FH]），该研究在首次处方时和随访中记录LDL-C水平变化，最终获得495例患者的3个月（强化时间）随访数据。

结果显示，英克司兰首次处方LDL-C中位数为102mg/dl，3个月后达到51mg/dl（LDL-C平均降低50%，绝对中位数降低51mg/dl）。随访3个月的495例患者没有一例错过再注射剂量给药。在668例患者中，553例（82.7%）患者接受过常规降脂疗法（LLT），其中107例（19.3%）使用依折麦布，67例（12.1%）使用他汀类，379例（68.5%）为他汀类药物和依折麦布联合治疗。在入组患者中，45例（6.7%）先前接受过依洛尤单抗（evolocumab）治疗，34例（5%）接受过阿利西尤单抗（alirocumab）治疗。


回顾ORION亚洲人群数据：


ORION-18研究：亚洲人群（74.7%中国人）LDL-C水平<70mg/dL达标率为80.7%
英克司兰在亚洲人群中LDL-C管理的疗效与安全

此前，在《JACC:ASIA》期刊发表的英克司兰双盲3期研究（ORION-18研究），从4个国家和地区（中国、韩国、新加坡和中国台湾）的45个中心纳入共345例成人ASCVD患者或高危人群，其中232例（68%）为中国大陆人群。主要评估LDL-C从基线到第330天的变化百分比及PCSK9、脂蛋白和其他脂质百分比和绝对变化；药物的安全性和耐受性终点等。

结果显示，英克司兰组从基线到第330天LDL-C平均降低57.2%，其中中国患者LDL-C水平较基线降低61%；第330天有71.7%患者LDL-C降低50%以上；英克司兰组中80.7%患者达到LDL-C水平<70mg/dL（1.8mmol/L）目标，69.7%的英克司兰组患者LDL-C达标（ASCVD患者和ASCVD高危患者的LDL-C目标值包括<55mg/dL[1.4mmol/L]和<70mg/dL[1.8mmol/L]）。英克司兰组和安慰剂组不良反应发生率分别为73.5%和66.7%，大多数为轻中度。严重不良反应发生率分别为4.7%和2.3%。

英克司兰治疗组的总胆固醇水平降低33.0%，载脂蛋白B（ApoB）水平降低42.3%，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平降低47.4%（所有P<0.001）。

总 结

英克司兰作为心血管领域首款小干扰RNA降胆固醇药物，其降脂效果受到临床高度关注。现有充分证据显示，英克司兰一年两针*即可强效、持久、稳定地降低LDL-C，有助于改善治疗依从性，实现长期平稳的血脂达标。随着2024ESC大会陆续发布一项项临床试验结果公布，从ACS患者的降脂治疗到ASCVD和FH患者的实际应用，从治疗依从性的提升到心血管获益的探讨，以及真实世界证据的涌现，都在不断验证英克司兰的临床价值。随着更多研究的进行和临床数据的积累，期待英克司兰在血脂管理领域发挥更大的作用，为患者带来更多的临床获益。

*英克司兰首针后三个月注射加强针，此后仅需一年两针维持治疗
审批码LEQ0030646-72705，有效期为2024-09-04至2025-09-03，资料过期，视同作废


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