【云彤辅心】左心室辅助与抗栓治疗策略（二）
刘彤 2024-08-19 19:16

LVAD植入患者的长期管理中，抗栓治疗发挥着至关重要的作用，它直接关系到LVAD相关并发症的发生和发展。同时，这些并发症也反过来影响着抗栓治疗的策略选择。本期北京安贞医院刘彤教授将从“出血与血栓栓塞并发症的病理生理学”的角度与大家深入解析和讨论"左心室辅助植入后的抗栓治疗策略"这一主题。


出血与血栓栓塞并发症的病理生理学


连续流左心室辅助装置（CF-LVAD）植入后，出血或血栓事件的发生可能与多种因素相关，包括患者的个体差异、器械的特性以及外部环境因素（见下图1）。这些因素间的相互作用决定了是否会出现出血或血栓事件。


图1 患者、LVAD和外部因素间的相互关系，引致了特定的血栓形成或出血事件的倾向（来源：Ann Transl Med. 2021;9(6):521.）


（一）器械类型


正如上篇中所提到的，已有充分的临床证据证实，器械类型是决定出血和血栓事件发生的关键因素。脉动式LVADs虽然在卒中、血栓栓塞事件和器械故障方面的发生率较高，但对于胃肠道出血（Gastrointestinal bleeding/hemorrhage，GIB），其风险并未显著增加[1]。对比之下，轴流式连续流泵CF-LVADs显著降低了卒中、血栓栓塞事件和器械故障的风险[2]；但在另一方面，随着脉动性减少，动静脉畸形（Arteriovenous malformation，AVM）的发生发展与复发性GIB成为了新的重要问题[3]。此外，如前篇所述，离心式CF-LVAD（Heartware HVAD）可能会增加卒中的风险。



图2 CF-LVADs可能导致胃肠道出血的机制总结。VEGFR2，血管内皮生长因子受体2；vWF，血管性血友病因子（来源：Circ Res. 2017 Sep 29;121(8):902-904.）


MOMENTUM 3研究[4]和INTERMACS分析[5]均已证实，全磁悬浮HM-3与既往的第二代轴流式HM-II和磁液悬浮HeartWare HVAD相比，血液相容性显著提升，从而显著降低了泵血栓形成和卒中的发生。即便如此，也要同时看到，这些患者出血并发症的降低幅度有限[4,6]，且GIB的发生率并未得到改善[4]。鉴于全磁悬浮HM-3在减少血栓栓塞事件方面的显著效果，临床医生们正在考虑调整抗凝和抗血小板治疗方案，以进一步降低GIB的发生概率[7,8,9]。


图3 MOMENTUM研究的亚组分析，常规剂量阿司匹林组（325mg）和低剂量阿司匹林组（81mg）比较，无出血或血栓事件的生存率没有差异。ASA，阿司匹林；HM3，HeartMate 3；HRAE，血液相容性相关不良事件（来源：J Heart Lung Transplant. 2020 June; 39(6): 518-525.）


不同LVADs在出血或血栓事件上的差异，取决于多种因素，其中血液相容性是关键。血液相容性指的是器械装置与血液接触时引发的血栓反应。影响LVAD血液相容性的因素包括剪切应力引起的血小板激活[10]、内皮细胞激活[11]、vWF降解[12]和氧化应激[13]。不同LVADs在这些参数上的影响能力各不相同[14-16]。除了LVAD自身的特性，脉动性等其它一些参数也在出血或血栓形成与发展中起着重要作用[17]。


图4 针对HM-3和EVAHEART泵的体外研究示意图，将它们集成在使用健康志愿者全血的双体外泵循环中（来源：J Heart Cardiovasc Surg. 2019;157:591-9.）


（二）患者个体差异


患者的个体差异在出血或血栓栓塞事件的发展中，也扮演着重要角色。一些不可修改的因素，如年龄、性别和遗传多态性，对这些事件有着显著的影响。例如，年龄较大的患者更易经历出血和血栓事件[18]；女性患者则与较高的卒中风险相关[19]，等等。


图6 LVAD患者缺血性卒中的风险评分，包括了变量与分数（来源：JACC Heart Fail. 2017 October;5(10):703-711.）


而在可修改的风险因素中，高血压已被证实与出血性和缺血性卒中的发生有关[20]。优化血流动力学，如使得中心静脉压低于12mmHg、肺动脉楔压低于18mmHg，以及心指数超过2.2l/min/m2，可显著减少患者受到血液相容性不良事件（HRAEs）的影响[21]。


一项小型研究发现，LVAD植入后3月内出现的显著主动脉瓣关闭不全（AI）与HRAEs有关系[22]。此外，肺动脉舒张压和肺毛细血管楔压的不匹配，可致右心衰恶化，也与HRAEs相关。这种相关性可能与泵功能停滞、肝脏充血、随后的炎症反应和凝血级联反应失衡，以及AVM的发展有关。


图7 根据显著主动脉瓣反流是否存在（A）（定义为反流分数>30%）和分层（B），来比较其与HRAEs的关系（来源：J Card Fail. 2019 October;25(10):787-794.）


（三）外部环境因素


外源性因素在出血或血栓事件的发展中，也起着至关重要的作用，尤其是与抗凝和抗血小板治疗强度和策略密切相关的因素。在CF-LVAD患者中，最常见的出血事件风险因素是过度抗凝。INR的升高，即与出血事件紧密相关，特别是当其超过3.5时，出血事件显著增加。另一方面，较高的基线INR值也与出血事件相关，这可能暗示了该患者潜在的肝脏功能障碍，或由右心力衰引起的继发性肝充血[23]。


其他影响因素还包括：抗血小板药物、血小板减少或功能障碍（无论是由CF-LVAD引起或其它原因）、获得性von Willebrand综合征、肾功能损害、LVAD植入前的体外膜肺氧合（Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持以及感染并发症。患者对药物的依从性、药物间的相互作用以及不良生活习惯如烟草，也均可影响血栓/出血事件[24]。


图8 LVAD患者早期、晚期出血性和缺血性卒中的多变量预测因素（来源：Journal of Heart and Lung Transplantation, http://dx.doi.org/10.1016/j.healun.2016.12.010.）


器械的特性、患者的个体差异以及外部因素的相互作用，在每位患者中形成了一个独特的组合。这就要求我们必须采取个性化的策略来预防出血/血栓事件。例如，遗传变异可能使得患者对华法林、阿司匹林和氯吡格雷产生不同的药物反应，及早识别无反应患者，对制定预防出血/血栓栓塞事件的策略亦很重要[25]。


引用文献：

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3.  Emma J. Birks. Stopping LVAD bleeding. A piece of the puzzle. Circ Res. 2017 Sep 29;121(8):902-904.


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