JACC: Asia|哈医大二院于波团队 : 颠覆认知,补叶酸+Vit B12不一定有效!与同型半胱氨酸战斗,任重道远


同型半胱氨酸(Hcy)是公认的心血管疾病(CVD)危险因素。尽管Hcy与血管损伤之间的关系已经明确,但Hcy水平与心肌损伤之间联系的研究仍然很少。2024年7月9日,来自哈尔滨医科大学附属第二医院的于波教授团队在《JACC: Asia》杂志预发表了最新研究《Homocysteine Metabolism,Subclinical Myocardial Injury,and Cardiovascular Mortality in the General Population》,该项研究探讨了Hcy相关指标(包括tHcy、叶酸和维生素B12)与心肌损伤标志物(即hs-cTnT、hs-cTnI和NT-proBNP)之间的关系,还阐明了心肌损伤标志物在tHcy水平与心血管死亡风险之间的中介效应,更提出了与Hcy累积相关的心肌损伤可能无法通过单纯叶酸和维生素B12补充来轻易逆转的新观点,值得各位同道重点关注。


同型半胱氨酸(Hcy)是公认的心血管疾病(CVD)危险因素。高同型半胱氨酸血症(HHcy)定义为血浆总Hcy(tHcy)浓度超过15 μmol/L,其与多种血管疾病相关,包括高血压、缺血性卒中、冠心病、冠状动脉钙化和血管性痴呆。流行病学研究表明美国HHcy的患病率为6.9%,而在亚洲国家,如中国和韩国男性人群中则更高,分别为37.2%和11.8%。最近一项对11项前瞻性研究的荟萃分析表明,Hcy每增加5 μmol/L,全因死亡风险就会增加33.6%。B族维生素,包括叶酸和维生素B12,是Hcy代谢中必不可少的辅助因子。这些维生素中任何一种的缺乏都可能导致Hcy水平升高,这是CVD进展的促进因素。然而,先前在Hcy水平、B族维生素补充和CVD死亡率之间关系的研究结果不一致。

高敏肌钙蛋白(hs-cTnT/I)已成为检测亚临床心肌损伤的首选生物标志物,能够检测远低于常规临床检测阈值的肌钙蛋白浓度。N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)是B型利钠肽前体的惰性成分,是亚临床心肌应激的敏感生物标志物。大量研究表明,hs-cTnT/I和NT-proBNP升高与心血管不良事件增加的风险有关。尽管Hcy与血管损伤之间的关系已经明确,但Hcy水平与心肌损伤之间联系的研究仍然很少。据我们所知,只有一项中国研究报告了老年人群(而非中年人群)中Hcy水平与hs-cTnT浓度的关系。然而,该研究的样本量相对较小(n = 1,497),且其他代谢因素(如血清叶酸和维生素B12水平)的影响尚不清楚。

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患者与方法

研究人群

本研究使用了NHANES公共数据库的数据,纳入了NHANES数据库1999-2004年的13,460名20岁或以上且tHcy数据可用的个体。排除了有CVD病史的受试者,包括已冠心病、心力衰竭和中风病例(n = 1,418)。还排除了hs-cTnT/I数据缺失的受试者(n = 1,035)。最终, 10,871名受试者的数据被纳入hs-cTnT初步分析,而hs-cTnI和NT-proBNP分析则分别纳入了10,863名和10,848名受试者。

暴露因素:tHcy、叶酸和维生素B12

血浆tHcy:使用Abbott Hcy测定法测量,这是一种由Abbott 诊断公司开发的全自动荧光偏振免疫测定技术。这种新的测定方法比高效液相色谱法更有效地测定血浆tHcy水平。

血清叶酸:NHANES数据库1999年至2004年期间通过两种不同的方法进行血清叶酸水平的测量,即在1999年至2000年采用亲和/高效液相色谱电化学(coulometric)检测法,在2001年至2004年采用Bio-Rad Quantaphase II放射免疫分析试剂盒测定。

血清维生素B12:由Bio-Rad Quantaphase II放射免疫分析试剂盒测定。

结果指标:hs-cTnT、hs-cTnI和NT-proBNP

在2018年至2020年期间,使用4种测定方法对储存在马里兰大学医学院的血清样本测量hs-cTnT/I浓度。大多数储存的血清样本(93%)从未经历过冻融循环。

血清hs-cTnT:所有受试者的hs-cTnT水平均使用新型第五代Elecsys测定试剂(Roche Cobas e601)进行定量。Roche hs-cTnT的检测下限(LoD)报告为3 ng/L。hs-cTnT水平升高被定义为浓度≥19 ng/L。

血清hs-cTnI:使用3种商业测试方法(Abbott AR-CHITECT i2000SR、Siemens Centaur XPT和Ortho Vitros 3600)测定hs-cTnI水平,所有受试者均使用3种独立的hs-cTnI测定方法重复测试。Abbott、Siemens和Ortho测定方法对hs-cTnI的LoD分别为1.7、1.6和0.39 ng/L。Abbott、Siemens和Ortho测定方法中hs-cTnI水平升高则分别被定义为浓度≥28 ng/L、≥46.5 ng/L和≥11 ng/L。

血清NT-proBNP:使用电化学发光免疫测定法(Roche Diagnostics Corp)和Cobas e601分析仪(Elecsys,Roche Diagnostics)对储存的血清样本中的NT-proBNP水平进行了测量。该测定方法对NT-proBNP的LoD为5 pg/mL。NT-proBNP水平升高定义为浓度≥125 pg/mL。


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研究结果

研究人群的特征

共纳入了10,871名无CVD病史的受试者(平均年龄:44.6±12.58岁;男性占47.7%;白人占71.8%),如表1所示。受试者的tHcy、叶酸和维生素B12水平分别为8.58 μmol/L、32.43 nmol/L和447.08 pmol/L。与tHcy水平较低的受试者相比,tHcy水平较高的受试者更可能是年龄较大、男性、非西班牙裔白人和不吸烟者,并显示出较高的高血压和糖尿病患病率以及较低的血清维生素B12和eGFR水平。


表1 


Hcy代谢与亚临床心肌损伤标志物

根据FP回归分析,发现血浆tHcy水平与hs-cTnT、hs-cTnI和NT-proBNP水平呈正相关(图1)。观察到的血清叶酸水平与hs-cTnT、hs-cTnI和NT-proBNP的关系曲线一致相似。较高的血清Hcy水平与更大的心肌损伤相关,在血清Hcy浓度超过64 nmol/L时存在一个显著的拐点。维生素B12水平仅在1000 pmol/L时才与NT-proBNP浓度相关。


图1 Hcy代谢相关指标与心脏损伤标志物之间的关系

图表显示了(A)tHcy、(B)叶酸和(C)维生素B12与亚临床心肌损伤标志物(hs-cTnT、三种hs-cTnI检测和NT-proBNP)之间关联的非线性关系。图中红色、黄色和蓝色阴影区域表示回归线周围的95%置信区间。红色虚线分别表示叶酸浓度为64 nmol/L和维生素B12浓度为1,000 pmol/L的参考线。


在多变量logistic回归分析中,较高的血浆tHcy水平与hs-cTnT和NT-proBNP升高相关,即使在校正了潜在的混杂因素后,这一结果仍然存在(表2)

与参考组(Q1)相比,血浆tHcy水平从Q1到Q4对hs-cTnT升高的校正比值比(OR)分别为1.00(参考)、0.88(95% CI:0.33-2.35)、1.34(95% CI:0.53-3.42)和2.80(95% CI:1.17-6.73),P值<0.001;对于NT-proBNP水平升高的校正OR分别为1.00(参考)、1.03(95% CI:0.76-1.40)、1.09(95% CI:0.85-1.40)和1.58(95% CI:1.20-2.08),P值<0.001。Abbott和Ortho检测法的hs-cTnI结果也观察到了类似的相关性。然而,在校正了年龄、性别和种族后,Siemens检测法的hs-cTnI升高与tHcy水平的相关性明显减弱(P值=0.068)。


表2


血清叶酸水平与心脏损伤显著相关,叶酸水平每翻一倍,hs-cTnT、NT-proBNP、hs-cTnI(Siemens)和hs-cTnI(Ortho)水平升高的OR分别为1.54(95% CI:1.33-1.78;P < 0.001)、1.73(95% CI:1.60-1.86;P < 0.001)、1.54(95% CI:1.17-2.02;P = 0.003)和1.67(95% CI:1.18-2.37;P = 0.005)。然而,在校正了年龄、性别和种族后,这些相关性在统计学上并不显著。此外,血清维生素B12水平与hs-cTnT和hs-cTnI升高无显著相关性。

基于血浆tHcy和亚临床心肌损伤标志物之间关系的潜在混杂因素的分层分析显示,血浆tHcy与eGFR水平在hs-cTnT和NT-proBNP水平升高方面存在显著的相互作用。与eGFR≥60 mL/min/1.73 m²的受试者相比,eGFR<60 mL/min/1.73 m²的受试者在tHcy浓度加倍时,hs-cTnT和NT-proBNP升高的OR更高。此外,与无糖尿病的受试者相比,糖尿病患者hs-cTnT和hs-cTnI(Ortho)升高的odds更高。然而,在血清叶酸、维生素B12和tHcy水平与亚临床心肌损伤的相关性方面,未观察到显著的相互作用。

此外,在基于性别特异性参考范围的敏感性分析中,我们也观察到了类似的结果。同时,将tHcy水平作为分类变量进行分析时,也未发现tHcy与心肌损伤标志物之间关系的显著变化。截断点分析进一步显示,血浆tHcy水平与hs-cTnT水平升高之间存在一致且稳健的关系。此外,与维生素B12和叶酸相比,血清tHcy与心肌损伤标志物的相关系数更高。

核心图示 Hcy代谢、亚临床心肌损伤与心血管死亡风险之间的关系

循环中的Hcy,而非血清叶酸或维生素B12,与亚临床心肌损伤相关。血清hs-cTnT的升高在很大程度上介导了Hcy与心血管死亡风险之间的关联。在考虑抽样权重后,通过logistic回归分析估算了循环中Hcy、叶酸和维生素B12水平升高一倍后的多变量校正ORs


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讨论

本研究结果表明,血浆tHcy水平与反映亚临床心肌损伤的hs-cTnT、hs-cTnI和NT-proBNP水平呈正相关。然而,血清叶酸和维生素B12浓度与亚临床心肌损伤发生几率的降低无关。此外,还发现hs-cTnT在血浆tHcy与心血管死亡之间的起到了26.6%的中介效应(核心图示)。这些发现表明,与Hcy累积相关的心肌损伤可能无法通过叶酸和维生素B12的补充来轻易逆转。据我们所知,这是首项在无CVD病史的成年人中研究Hcy代谢相关生物标志物与亚临床心肌损伤之间关系的研究。

叶酸或维生素B12补充剂的心血管益处一直存在争议。本研究使用了更大规模的样本量,包括10,871名无CVD病史的成年人。在本研究中,在校正了eGFR、C反应蛋白和肝酶后,证明了在无CVD病史的受试者中,tHcy与hs-cTnT/I和NT-proBNP水平之间存在稳健且独立的关系。根据先前的生物学研究,tHcy与亚临床心肌损伤之间的联系可能归因于由活性氧的产生引起的细胞氧化损伤增加。此外,还发现与hs-cTnI水平相比,hs-cTnT浓度与tHcy水平的关系可能更强。

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结论

本研究观察了Hcy代谢相关指标、亚临床心肌损伤和无CVD病史成年人心血管死亡之间的关系。结果表明,血浆tHcy(而非血清叶酸或维生素B12)与亚临床心肌损伤风险增加有关。亚临床心肌损伤可能在血浆tHcy水平与CVD死亡风险之间起到重要的中介效应。未来的研究应探索除单纯补充叶酸或维生素B12以外的其他策略,以改善Hcy代谢,促进心血管健康。



专家简介



于波

哈尔滨医科大学附属第二医院(点击进入专家个人主页)

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二级教授、主任医师、博士生导师。现任哈医大二院心血管病医院院长兼心内科主任,哈医大二院内科学教研室主任,中华医学会心血管病学分会副主任委员,寒地心血管病全国重点实验室副主任,心肌缺血教育部重点实验室主任,黑龙江省医学会心血管病学分会主任委员。主要从事冠心病介入诊疗与腔内影像学的临床应用。作为首席科学家牵头“十三五”国家重大慢病专项1项,主持国家自然科学基金7项,其中重大仪器研发项目1项,重点项目2项。在Circulation, JACC, EHJ等杂志发表SCI文章200余篇,作为第一完成人获得国家科技进步二等奖、何梁何利基金科学与技术奖、中华医学科技奖一等奖和华夏医学科技奖一等奖各1项。



JACC: Asia编委会


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