为了充分利用这一创新性的药物，临床医生需要深入了解其作用机制和药理特性。鉴于此，我们特别邀请了中国医学科学院北京协和医学院药物研究所的吕晓希教授，就小干扰RNA药物的作用机制、药理学特征等在门诊患者长期血脂管理的独特治疗优势进行了深入分析和解答。

英克司兰利用RNA干扰保护机制，精准阻断PCSK9蛋白合成

吕晓希教授：小干扰RNA（siRNA）是上个世纪末，美国的两名科学家Craig Mello和Andrew Fire发现的真核生物自我保护的生物学机制。例如，当双链RNA病毒入侵人体后，体内的Dicer酶会将其切割并形成多个小干扰RNA（siRNA）。siRNA与人体内的RNA诱导的沉默复合体（RISC）结合。在RISC中，siRNA的两条互补链会分离，通常反应链（与病毒mRNA互补的链）留在RISC中并指导RISC识别并结合病毒mRNA，然后通过行使其内切核酸酶功能，对病毒mRNA进行切割并致其降解，从而抑制特定基因表达，令其无法合成相应蛋白。进而入侵病毒无法在人体存活，达到保护作用。

英克司兰就是利用小干扰RNA的生物学保护机制，在肝细胞内对PCSK9 mRNA进行切割，从上游阻断PCSK9的表达和合成，减少PCSK9与肝表面LDL-C受体结合，进一步降低血液中LDL-C浓度。目前以PCSK9为靶点的降脂药物有两种不同机制，一种是通过单克隆抗体抑制血液中PCSK9与肝细胞表面LDL-C受体的结合；另一种就是以小干扰RNA如英克司兰为代表的小分子药物，进到肝细胞内直接从上游抑制PCSK9的合成，从而实现降脂效果。

化学修饰后siRNA更稳定，肝细胞质内持续缓释药物；GalNac精准靶向肝细胞，胞内缓释持续发挥作用

吕晓希教授：英克司兰之所以能够实现半年注射一次*的长效给药间隔，是依赖于其特有的药学特征。首先，英克司兰经过化学修饰后具有较强热稳定性、酶稳定性和pH值稳定性。众所周知，RNA性质非常不稳定，对环境温度、pH值等因素较为敏感。药物化学家在小干扰RNA核糖核酸上进行了一些化学修饰，让其分子结构变得更加稳定，可以常温保存且不失活性、适应胞内的酸性环境，以及不被胞内核酸酶进行切割降解。这些稳定性提升改造是它实现长时间注射一次的重要基础。

其次，英克司兰通过靶向进入肝细胞质内对PCSK9 mRNA进行切割，并留在胞内通过胞内缓释系统长期发挥药效，直到肝细胞生命周期结束而停止。英克司兰的研发利用了N-乙酰半乳糖胺（GaINAc）结构的靶向递送系统。通常血液中含有N-乙酰半乳糖胺（GaINAc）标签的去唾液酸糖蛋白会被肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）精准识别其标签并被捕获，随后通过胞吞作用被拉入肝细胞质内。英克司兰加入N-乙酰半乳糖胺（GaINAc）标签后，同样可成功被递送至肝细胞表面，并与去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合后进入肝细胞质内，对PCSK9 mRNA进行切割，实现降脂效果。

与胃肠道内缓释、血液中缓释的药物不同，英克司兰的缓释发生在肝细胞内，利用肝细胞的内体作为药物释放单元，在肝细胞完整的生命周期内持续维持药效。所以英克司兰的长效性也取决于肝细胞生命周期。一般来说，肝细胞生命周期为5~6个月，在这5~6个月的时间内，英克司兰就可以不断的发挥自己的药效。因此，英克司兰半年一次*的注射间隔，得益于这种通过化学修饰和精准递送实现的缓释策略，从而造就了现在所见的半年注射一次*的治疗范式。

一针管半年*，血脂长期稳定达标；不经肝脏代谢，长期安全性更高，理论上不存在药物相互作用

吕晓希教授：目前血脂管理的核心要求是LDL-C长期安全达标。在2023版《中国血脂管理指南》中，对于极高危和超高危患者，建议LDL-C分别降至1.8和1.4 mmol/L，且降脂幅度需达50%以上。绝大多数患者在应用英克司兰联合口服降脂药物他汀后，LDL-C水平可以达标。对于门诊患者来说，降脂疗效不仅体现在单一时间点的LDL-C水平达标，还要让LDL-C长期维持在达标水平。研究表明，LDL-C的长期累积暴露量与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险密切相关。因此，血脂管理的临床获益需要降脂药物发挥持久作用。英克司兰一年注射两针*可以维持超长药效，患者在接受英克司兰注射后的6个月内维持LDL-C降幅稳定。在这点上，英克司兰不仅有助于门诊患者血脂达标，更是长期稳定地达标。

其次，英克司兰适合门诊患者长期使用的原因在于其良好的安全性。英克司兰的药学结构是经化学修饰的核糖核酸与N-乙酰半乳糖胺的组合。核糖核酸是人类生命的基本物质之一，N-乙酰半乳糖胺则来源于体内去唾液酸糖蛋白，因此英克司兰药物组成成分几乎全部来自于人体自身，它的代谢产物最终将被机体所重新利用，不存在具有安全性风险的代谢产物。而且，英克司兰药物代谢不通过肝药酶，排泄不经肝脏，仅有极少原型药物经肾脏排泄。因此对于合并轻中度肝、肾功能不全的血脂异常患者，完全无需调整剂量。众所周知，“三高共管”的患者很可能需要同时服用10种以上的药物，而由代谢导致的药物相互作用不仅会引发潜在的肝脏、肾脏损害，还可能造成严重的不良反应。而英克司兰由独特的分子结构和代谢机制导致药物相互作用几乎可以忽略不计，安全性高。

药效不依赖血药浓度；降脂稳定波动小，降脂效果反映更准确

吕晓希教授：药物动力学包括药物代谢动力学（PK）和药物效应动力学（PD），反映了药物在体内的分布、吸收、代谢以及药物治疗效果。通常药物的PK/PD曲线相对吻合，意味着药物的药效往往依赖于血药浓度，例如单克隆抗体类药物的PK和PD曲线几乎完全重叠。而英克司兰PK和PD曲线完全分离，注射英克司兰48小时后，尽管在血液中几乎检测不到其药物分子，但药物却能长时间发挥疗效。这是因为英克司兰进入肝细胞内，持续通过降解PCSK9 mRNA发挥降脂作用。这种药物动力学特点的优势不仅体现在所谓的长期达标上，更重要的是可以在用药后精准反映患者血脂水平。

血脂不像血压和血糖可以方便的进行家庭自测，往往患者需要到医疗机构进行生化检测才能知晓，但不同药物的动力学差异导致患者用药后并不一定在检测时反映真实血脂达标水平。例如患者在接受PCSK9单抗治疗后，由于降脂疗效与血药浓度密切相关，单抗在体内血药浓度的变化，导致LDL-C降幅随着血药浓度而波动，这就造成患者很难在门诊生化检测时反映出血脂的最低降幅点。因此许多门诊患者在不同时间点复查时会出现血脂不稳定的现象，例如某次测量显示LDL-C降低60%，而另一次测量却只有40%或50%。

英克司兰用药后LDL-C降低效果并不依赖血药浓度，因而避免了因随访时间点不同导致的LDL-C水平之间的差异。门诊患者注射英克司兰后的半年*之内，只要药物开始发挥稳定疗效，无论随访时间提前或推迟数天，LDL-C水平前后波动并不明显。所以，英克司兰有助于门诊患者更好地控制血脂。

单克隆抗体药物治疗后的LDL-C水平波动随着注射间隔延长而变大^[1~4]。多项关于PCSK9抑制剂在不同给药间隔下LDL-C幅度变化的研究表明，在同等剂量的情况下，PCSK9抑制剂注射间隔越长，LDL-C水平波动越大^[5][6]。在门诊管理中，某些患者私自从每两周注射一次延长至每三周或每四周注射一次，导致LDL-C波动明显。研究表明，血脂的变异度不仅会降低治疗效果，还可能增加心血管事件风险，不利于门诊患者长期管理。因此，英克司兰注射后能稳定控制LDL-C水平，反映LDL-C的真实降幅的同时，也为门诊患者提供更加有效的获益策略。

小干扰RNA药物免疫原性低，无继发性耐药；不造成血液中免疫复合物出现，鲜有超敏反应

吕晓希教授：单克隆单抗类药物不经肝脏代谢，解决了传统口服药物对肝肾功能损伤问题。但是，单抗类药物目前仍然面临两个全新挑战：存在免疫原性导致的继发性耐药，以及形成免疫复合物所导致的超敏反应^[7]。在这方面，小分子药物英克司兰获得了突破性进展，表现出良好的耐受性和安全性。

尽管目前全人源单克隆抗体是由人类抗体基因所编码的，但它们作为大分子免疫球蛋白，仍具有一定免疫原性。当这些治疗性单抗进入体内时，免疫系统会识别它们，促使浆细胞产生抗药抗体（ADAs）。ADAs与单抗迅速结合，形成抗药抗体-药物抗体复合物，随后被免疫系统中的巨噬细胞识别并吞噬，这导致治疗性单抗在体内的药物浓度迅速下降，缩短了药物的半衰期。这种机制会导致体内单抗药物的暴露量不足，疗效随时间降低，引发继发性耐药现象。因此，所有大分子的单克隆抗体都可能面临有效性逐渐下降的问题。在PCSK9单抗药物的临床研究中，同样也观察到降脂效果随时间而变化的现象。虽然不同品规的单抗出现ADA的比例存在区别，但一旦出现血脂的“回弹现象”，就有可能是由免疫原性引起的继发性耐药。

英克司兰的结构与生物体内物质相似，可能被误认为是生物制剂。但实际上，英克司兰是化学合成的小分子药物，在体内的免疫原性非常低，不易刺激机体免疫产生抗药抗体引起免疫反应；且经过化学修饰改造后，大大减少siRNA被免疫系统识别和清除的可能性。在长期随访的ORION-3（5年）和ORION-8（最长6年）中，英克司兰不仅显示出持续强效降低LDL-C水平的优势，且安全耐受性良好。英克司兰的临床研究均没有观察到明显的耐药现象，降脂作用非常稳定，不仅避免了由免疫原性引起的耐药问题，还提供了更为稳定和可靠的治疗方案。

此外，PCSK9单抗在真实世界研究中停药的主要原因之一是安全性问题，因为PCSK9单克隆抗体与循环系统中的PCSK9结合后可形成免疫复合物^[7]，且这种免疫复合物的浓度往往是用药前PCSK9浓度的8到10倍。免疫复合物是诱发III型超敏反应的罪魁祸首，包括出现肌痛、发热、全身皮疹等典型症状。在所有单克隆抗体的Ⅲ期临床研究中，都可以直观看到这类超敏反应的数据，表明了单克隆抗体药物的干预模式或给患者带来超敏反应的负担^[8]。然而，英克司兰的作用机制是在肝细胞内降解PCSK9 mRNA，抑制肝脏所合成的PCSK9蛋白质，因此并不会像单克隆抗体形成免疫复合物。患者使用英克司兰后，循环系统中既没有PCSK9也没有免疫复合物，也不容易出现超敏反应，所以它就有更低的不良反应发生风险。

*英克司兰首针后三个月注射加强针，此后仅需一年两针维持治疗