退行性二尖瓣反流（degenerative mitral regurgitation，DMR）是一种进行性疾病，最近在欧美开展的研究发现，即使在有症状的患者中和在大型机构中也存在着治疗不足的情况。欧美指南将左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）作为手术的I类推荐，但仅针对绝对内径而未考虑体型大小，这忽视了女性DMR患者的治疗，亚洲体型较小的患者更是如此。此外，大多数DMR临床研究是在欧美进行的，几乎没有关于亚洲人群DMR临床研究的结论。换言之，目前缺乏亚洲人群DMR影像学特征、治疗和结果的研究。
为了弥补指南与实践的差距，来自新加坡的Nadira Hamid等教授在本期《JACC：Asia》杂志发表了最新研究。研究纳入了来自中国香港和新加坡的因瓣叶连枷导致DMR的两组人群，简称为亚洲机构（Asian institution，AsI）队列。与之比较，研究团队在最大的国际多中心欧美机构（European and American institution，EAI）队列（即MIDA注册研究）中招募了具有相似DMR和相似瓣膜病变特征的对照组受试者。对照组由欧美国家中受过类似培训的医生进行招募，受试者在经济地位、生活水平、获得治疗机会等方面类似于中国香港和新加坡。本研究旨在比较AsIs和EAIs的DMR患者影像学特征、治疗和临床结局。
01方法
研究设计
将新加坡国家心脏中心（National Heart Centre Singapore）和中国香港中文大学附属威尔斯亲王医院（Prince of Wales Hospital， the Chinese University of Hong Kong）纳入的DMR患者与MIDA注册研究中纳入的因瓣叶连枷导致DMR的患者进行了比较。香港和新加坡的这两所医院均为高等级医疗中心，为本地区超过40%的亚裔DMR患者提供医疗服务。MIDA登记系统地包含有为诊断为因瓣叶连枷导致DMR患者提供诊疗的高等级医疗中心：法国2家（university hospitals in Amiens and Marseille），意大利3家（university hospitals in Bologna， Ancona， and Modena），比利时1家（university hospital in Brussels），美国1家（Mayo Clinic in Rochester， Minnesota）。
患者人群
AsI队列和MIDA登记系统的纳入/排除标准相似，在本研究中，为了提高AsI和EAI队列的入组同质性，两个队列的入组期间均设定为2005年1月1日至2014年12月31日。
超声心动图评估
在各医疗中心常规实施经胸超声心动图检查，测量标准参照美国超声心动图学会（American Society of echocardiography）的相关指南。
随访和结局指标
收集的终点包括:（1）DMR患者的介入及外科治疗特征和类型;（2）确诊后和术后总体死亡情况。患者在参与或转诊机构的主治医师对其进行随访。通过直接查阅临床记录、患者访谈和/或随访信件和问卷收集数据。各中心纳入的患者中有95%完成了截至2019年的随访数据收集。
02结果
基线特征
在选定的时间范围内，从AsI入选出737名患者，与EAI纳入的682名患者进行比较。总体基线特征见表1，入选患者平均年龄63 ± 13岁，其中男性占72%，大多数患者在诊断时无症状或症状轻微，并且连枷主要影响后瓣，导致重度二尖瓣反流，并伴有左心室和左心房的扩张。
表1 研究人群的基线和超声心动图特征
AsI = Asian institution亚洲机构; CAD = coronary artery disease冠心病; EAI = European and American institution欧美机构; EuroSCORE II = European System for Cardiac Operative Risk Evaluation II 欧洲心血管手术危险因素评分系统II; LA = left atrial左心房; LV = left ventricular左心室; LVEDD = left ventricular end-diastolic dimension左心室舒张末期内径; LVEF = left ventricular ejection fraction左心室射血分数; LVESD = left ventricular end-systolic dimension左心室收缩末期内径; RVSP = right ventricular systolic pressure右心室收缩压.
AsI患者与EAI患者的比较（表1）显示了类似的的影像学特征。同样，二尖瓣反流定量显示了接近的反流量，均在重度二尖瓣反流范围内。
两组人群中男性占比接近，但AsI患者更为年轻，且危险因素和相关疾病的分布不同。AsI患者合并症的负担较低（EuroSCORE II评分较低），更多患者为无症状或窦性心律。AsI患者体型差异较大，身高、体重较低，BSA小于EAI患者。AsI患者的左心室和左心房直径要小得多，而左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）的差异有统计学意义，但没有临床意义。在AsI患者中观察到LVESD≥40 mm的患者比例为16%，而在EAI患者中为24%（P<0.001），AsI患者的左心室质量指数（Left ventricle/ventricular mass，LV mass）也较小。
BSA校正后，AsI患者的左心室和左心房直径较大；左心室质量指数差异显著减小（核心插图）。因此，在AsI患者中，DMR相关的心脏扩张程度被显著低估。考虑到AsI患者较小的体型，显然这些患者存在容量过负荷。
核心插图 AsIs vs EAIs中的DMR
由连枷瓣叶引起的DMR的影像学诊断是相似的（左上），连枷位置和反流严重程度相似，在AsI患者（红色）与EAI患者（蓝色）中的显著差异主要与较小的体型有关（右上角，2个条形图），这可能导致容量过负荷的低估。早期二尖瓣干预对生存率的影响（下排，右）相似，但AsI患者的二尖瓣干预率明显较低。长期结果显示AsI人群中年龄校正的过高死亡率（下排，左）。LA = left atrial左心房; LVEDD = left ventricular end-diastolic dimension左心室舒张末期内径; LVEF = left ventricular ejection fraction=左心室射血分数; MR = mitral regurgitation二尖瓣反流; RVSP = right ventricular systolic pressure右心室收缩压.
临床结局
患者被确诊后的干预措施
在随访期间，共有1，012名患者接受了二尖瓣干预，在AsI患者中为65%，在EAI患者中为79%。AsI患者从确诊到干预的中位时间为42天，而EAI患者则为24天。接受二尖瓣手术干预的患者中，外科修复手术的比例较高，在两组患者中相似，有10例AsI患者接受了经皮二尖瓣缘对缘修复术（percutaneous edge-to-edge-repair）。
图1显示了二尖瓣干预的累积发生率，在任何时候，AsI患者被干预的比例始终低于EAI患者，并且有所延迟。在整个随访期间，AsI患者接受二尖瓣干预的概率比EAI患者低41%（HR：0.59；95% CI：0.52-0.67；P < 0.0001）。即使在多变量校正后，这种关联仍然存在（表2）。
在接受二尖瓣干预的患者中，随访到76例术后死亡，AsI和EAI患者的二尖瓣干预术后死亡率相似（图2），即使在校正年龄、性别和EuroSCORE II后亦是如此。
图1 二尖瓣干预的累积发生率
表2 AsI患者与EAI患者二尖瓣干预和总死亡的相对风险
图2 二尖瓣干预术后生存率
早期二尖瓣干预与死亡率的关系
我们进行了里程碑分析，以评估早期干预（<3个月）与最初保守治疗对总体生存率的影响（图3）。诊断后5年，早期干预后的生存率明显高于最初保守治疗。无论是在整体队列中，还是在AsI患者和EAI患者各自分组中，早期干预的益处在整个随访期间都得到了保持（图4）。在校正了年龄、性别、EuroSCORE II、患者来源（AsI vs EAI）、NYHA功能分级、窦性心律、冠心病病史、LVEF、LVESD和右心室收缩压后，二尖瓣干预作为时间依赖性变量与降低死亡率相关，证实了二尖瓣干预治疗的益处。在按患者来源分层后，这种强相关性在AsI患者和EAI患者中都仍然存在。
在综合校正的多变量分析中，早期干预是生存的独立预测因素，与患者来源无关。排除接受经皮缘对缘修复术的患者后，重复进行了所有以上分析，结果依旧。
图3 里程碑分析中早期手术和长期生存的关系
根据确诊前3个月的治疗手段不同分组观察3个月以后的存活率。
图4 里程碑分析中按患者来源分组观察早期手术和长期生存的关系
长期生存
在平均5.4 ± 2.8年的随访期间，共观察到232例死亡。AsI患者的5年和10年总体生存率分别为93±1%和60±4%，而EAI患者分别为85%±1%和74%±3%，差异无统计学意义（P = 0.21）。然而，年龄校正的生存曲线显示，一旦考虑到队列间基线年龄差异，AsI患者的死亡率较高（似然比P = 0.0042）（图5）。校正了年龄、性别、EuroSCORE II、NYHA功能分级、窦性心律、冠心病病史、LVEF、LVESD和右心室收缩压后，与EAI患者相比，AsI患者与总体过高死亡率独立相关（表2）。
为了进一步评估早期干预与合并症对AsI患者过高死亡率的影响，我们将早期干预添加到总体生存的综合模型中，观察到早期干预不仅保持高度显著性（P < 0.0001），而且将AsI患者的HR从1.60降低到1.15，表明早期手术执行率低与AsI患者的过高死亡率之间存在强烈的相关性。
图5 AsI患者和EAI患者DMR确诊后的年龄调整生存率
倾向评分匹配队列
基于广泛的协变量匹配，对AsI和EAI患者队列进行了倾向评分匹配。有434对患者匹配后的基线变量（特别是年龄）接近均衡。所有临床特征均无显著差异，尽管接受早期手术的AsI和EAI患者往往比那些保守治疗的患者更年轻、风险更低，但综合校正后显示，在两个亚组中，早期手术的获益相似（表3）。
表3时间依赖分析中二尖瓣干预对总队列和不同来源患者的总生存率的影响
03讨论
本研究显示， AsI患者体型较小，根据体型校正后，AsI患者的左心房和左心室更大，表明容量过负荷的严重性以及需要考虑体型因素的必要性。在治疗效果方面，修复干预在AsI和EAI患者中同样占主导地位，并带来了相似的生存益处。AsI患者的干预现状不容乐观，与EAI患者相比，AsI患者的二尖瓣干预明显较少且被延迟，最终导致AsI患者过高的长期死亡率。多变量分析和倾向评分匹配证实了AsI患者治疗不足和死亡率过高。因此，对DMR患者的影像学评估和临床干预要考虑到以上这些特殊性。
DMR发病的异质性
尽管连枷机制和DMR的严重程度类似，但AsI患者发病时更为年轻，这引发了关于粘液样变性可能更快进展的疑问。与EAI患者进行的类似研究相比，亚洲不同地区的二尖瓣反流患者年龄较轻，这一点非常值得注意。
既往研究表明，二尖瓣组织中存在不同的基因表达，但目前尚无对不同地区的对比分析。AsI和EAI患者的年龄差异也可能部分源于文化差异和概念不同。在探索DMR生物机制及分析为何存在治疗不足时，了解AsI和EAI患者的转诊模式也至关重要。
DMR的临床管理和结局
本研究的一个显著发现是，在两组人群中，早期修复手术的生存益处同样明显。但是，AsI患者的治疗不足与总体过高死亡率密切相关，显示出不同地区对此类患者的管理差异，AsI患者的二尖瓣干预率要低得多，也会被延迟，尤其第一年内的差距相当大。在生存模型中早期干预可显著降低AsI人群的过高死亡风险，意味着AsI人群的过高死亡率主要是由管理方式差异（干预过晚）造成的。在本研究中，所有数据经过校正和匹配后分析，都将AsI患者过高死亡率与治疗不足联系起来。尽管有人会质疑不同地区实施心脏手术存在缺陷或差异，比如低收入国家，但中国香港和新加坡不属于低收入地区，这种潜在的质疑无需考虑。
临床指南将DMR手术的I类适应证定义为LVESD的增大，本研究发现，AsI患者达到这样的干预界值的可能性比EAI患者要小。此外，左心室和左心房的大小也是评估DMR严重程度的重要组成部分，较小的尺寸可能表明反流较不严重。这并未考虑到体型因素的影响，使得亚洲普遍较小的普遍体型被误判，西方国家患有DMR的体型较小女性同样也会被误判，误判将导致延误早期转诊手术的可能性。
由于没有明显症状和房颤，早期手术的益处无法立竿见影，AsI患者可能会在被告知需要尽快行手术干预时迟疑。AsI患者可能会将症状归因于“正常的衰老过程”，并且可能因为害怕接受治疗而刻意隐瞒这些症状。也有AsI患者可能会首先去寻求传统医学或针灸帮助的，将“西方”医学视为最后的手段。
欧美学术界曾付出大量努力来纠正曾经的拒绝早期干预的错误观念，在亚洲，对患者的教育工作仍有一段路要走，未来微创治疗DMR也可能有助于AsI患者更好地接受早期DMR修复术。
述评：亚洲退行性二尖瓣反流患者进行早期干预的更加有益
来自日本Kurashiki Central Hospital的Shunsuke Kubo教授撰写了专家述评《Benefit of Earlier Intervention for Degenerative Mitral Regurgitation in Asian Patients》，同步发表在本期《JACC: Asia》上。
Shunsuke Kubo教授提到：
此项研究的数据表明，由于亚洲人群的体型较小，影像学低估了DMR患者的容量过负荷。这种低估、AsI患者症状较轻以及文化因素影响，可能会致二尖瓣干预率更低。因此，低手术率直接带来了AsI患者的高死亡率。重要的是，二尖瓣修复在干预中的主导地位、早期手术（诊断后≤3个月）的生存益处，以及匹配合并症后的术后死亡率在AsI和EAI患者中是相似的。因此，通过这项研究我们得知，应该推荐亚洲DMR患者进行早期二尖瓣干预。
这项研究提出了几个尚未解决的关于AsI人群DMR管理的问题：
首先，尽管影像学评估体型较小患者的DMR严重程度有时会误判，但BSA校正的LVESD作为二尖瓣干预界值目前尚未确定。欧洲一项研究发现，BSA校正的LVESD≥22 mm/m2可以预测术后的死亡率。而日本心脏瓣膜病指南使用BSA校正的LVESD≥24 mm/ m2来作为BSA <1.7 m2的患者接受二尖瓣手术的界值，但尚无证据支持。未来需要进行专门研究。
其次，本研究纳入的患者时间为2005年至2014年，距今已有10多年。因此，DMR的最新治疗理念及实践可能没有得到真实的反映。目前，微创经导管二尖瓣介入治疗已在全球范围内得到推广。在美国，约28.5%的DMR患者接受了经导管缘对缘修复术，平均年龄为80.8岁（接受外科修复术的患者为70.6岁）。这项改变DMR的治疗途径新技术可能会改变二尖瓣干预的策略，早期手术干预和经导管修复的疗效对比有待进一步研究。
第三，本研究仅纳入了来自中国香港和新加坡两家医院的具有连枷瓣叶的DMR患者。所纳入的患者来源仅为亚洲很局限的地区。亚洲国家的医疗保健系统和经济状况各不相同，建议未来的研究应包括中国大陆、日本、韩国等不同地区。