目前Nordica已在美国开展人体临床试验，预期于2024年9月完成临床试验入组，2024年在欧洲上市，2025年在中国、美国、日本同步上市。

现阶段，冷冻消融进行肺静脉隔离（PVI）已成为治疗药物难治性心房颤动(AF)的主流方法之一。因其“Single Shot”的消融方式具有缩短手术时间和学习曲线的优势，现已在全球房颤消融手术中广泛使用。现在主流的冷冻消融产品是由美敦力推出的Arctic Front系列，该产品采用双层球囊和高压设计，已在临床中广泛应用，但该系列产品仍存在一些不足之处：1.双层设计降低了球囊的顺应性，使得充气消融过程中球囊可能发生移位，导致PVI不彻底；2.高压球囊的设计使得球囊破裂时制冷剂泄漏的风险较高。

近期，心诺普医疗开发出一款新的冷冻消融系统Nordica。改进了冷冻球囊以及环形标测导管的设计(图1)。球囊采用单层聚氨酯设计，球囊大小可调节，并且在冷冻过程中球囊内保持低压且压力维持恒定。本次动物实验目的是验证Nordica冷冻消融系统的安全性和有效性。

图1.Nordica冷冻消融系统

1.实验动物准备及冷冻消融

本次动物实验研究共纳入6只健康犬。术中全麻，气管插管，机械通气，维持活化凝血时间(ACT) 300 – 400s。按照标准手术流程进行：

1）心内超声心动图(ICE)指导下完成房间隔穿刺后，置入12FNavigo可调弯鞘，沿鞘送入Nordica冷冻球囊导管和环形标测导管，在透视或ICE的指导下依次将环形标测导管和冷冻球囊导管送至目标肺静脉；

2）球囊充气后，通过造影或ICE评估球囊封堵效果，使用半定量分级系统进行评分，1分(封堵不良)，2分和3分(轻中度漏)至4分(完全封堵)。若球囊达到4分，采用“Single Shot”消融策略；1-3分则对该肺静脉进行两次冷冻消融循环，每次180s，消融间隔复温解冻；

3）环形标测导管记录到肺静脉电位隔离时，记录隔离时间(TTI)。右侧肺静脉消融时起搏膈神经，一旦发生膈肌运动减弱或者消失即刻停止冷冻消融；

4）消融完成后肺静脉内起搏验证PV-LA双向传导阻滞；

5）手术结束前再次进行造影评估是否存在急性肺静脉狭窄(定义为直径缩小≥50%)；

6）术后动物常规喂养4周，随后进行二次电生理检查，检查PVI隔离情况，行肺静脉造影检查慢性PV狭窄；

7）电生理检查结束后处死并进行全面的尸检。

2.尸检和组织病理学评估

打开心脏的所有心腔，检查心内膜表面，拍摄并记录冷冻消融部位的损伤情况（长度、宽度、透壁性和冷冻损伤灶的连续性等）。随后分离肺静脉，长轴打开，组织切片，在显微镜下评估内膜面、外膜面损伤情况。检查心包、心包腔(心包积液)、心包表面、膈神经和迷走神经，评估可能与冷冻消融相关的损伤。同时检查其他包括脑、肺、食道、气管支气管淋巴结、肾脏、肝脏和脾脏等非靶器官，评估外周血栓栓塞和毗邻组织损伤的发生情况。

1.消融结果

6只犬总计完成12支上肺静脉的PVI消融，其中11支PV治疗前均可实现完全封堵（4分）。总计完成37次冷冻消融，其中LSPV 19次, RSPV 18次（结果详见表1）。其中4只犬可在5次消融内完成双侧肺静脉隔离。86.4%次数的冷冻消融封堵评分大于3分，56.7%次数的冷冻消融可实现完全封堵（4分）。50%(6/12)的肺静脉实现“Single Shot”，平均TTI为26.2±10.0 s。所有肺静脉均成功实现即刻肺静脉隔离（双向传导阻滞，图2a-c），在4周后的二次的电生理检查中，所有肺静脉均可维持双向传导阻滞。

表1.冷冻消融数据

2.手术相关并发症和不良事件

所有犬均存活至第4周，顺利完成二次电生理检查。术后及随访期间未发生膈神经麻痹、心包填塞、心房食道瘘等重大不良事件和并发症。冷冻消融后的肺静脉 (n = 12)在消融后即刻平均直径变化1.09±1.28 mm(7.45%)，二次电生理检查2.00±1.90 mm(13.00%)，无明显肺静脉狭窄(图2d-f)。

图2.术中记录图像数据

3.宏观与微观评估

肺静脉内膜面消融区域可见组织变色，消融灶宽度10-15mm，外膜面可见消融损伤，提示造成了透壁性的损伤。未发现其他器械造成的相关损伤。

显微镜下可见消融区域明显的透壁肌纤维消失以及组织愈合反应(图3)。显微观察结果详见表2，消融区域可见连续性的透壁损伤，所有消融区域均未发现心肌组织残留，有微小的新生内膜形成，消融区域组织内轻微的炎症反应。显微镜下未发现与冷冻消融相关的不良反应证据。

图3.肺静脉冷冻消融后的宏观和微观变化

左图：消融部位呈环状、心内膜变白(虚线内)；右图：消融部位的跨壁心肌消失(括号)，被反应性纤维血管组织取代(星号)，并有少量的新生内膜形成(箭头)；上图，GET染色；下图，H&E染色

表2.显微观察结果

6号犬的结果中观察到RSPV消融部位附近局部心包变色，对应区域的右侧膈神经轻度增厚，显微镜下可见局部纤维化和轻度轴突变性(图4a和b)。食道(图4c和d)和迷走神经未见损伤。所有犬的下游器官（包括脑、肝、肺和肾脏等）未发现与冷冻消融相关的组织变性或损伤。

图4.动物右膈神经及食道的观察及变化

a：6号犬右膈神经稍增厚；b：镜下检查显示，神经内单个轴突形态不均；c：6号犬食道内外表面未见明显损伤；d：H&E染色图像

现阶段，脉冲场消融(PFA)在房颤的治疗中已取得巨大进展，多款产品已经获批，PFA已经迅速成为房颤治疗的一种新型技术，但现阶段PFA并不是完美的，其仍存在一些缺陷和风险：

▹作为一种新的消融能源，PFA(至少目前可用的产品)并不像宣称的那样具有很强的组织选择性，并且随着PFA手术量的增长，并发症和毗邻组织/器官损伤的报道越来越多。

▹PFA造成长期持久损伤的能力也存在争议。

因此，冷冻消融很可能仍然是未来一段时间内心房颤动消融的主流技术之一，新型冷冻消融系统Nordica仍具备一定的优势。Nordica球囊为单层设计，相比于双层球囊顺应性更好，有助于实现透壁PVI，减少节段性消融和毗邻组织损伤的概率。球囊的内压力保持3 -5 psig，且高度防漏，该设计可避免消融时因球囊内压力激增而导致的移位，减少因贴靠不足而导致的肺静脉无法隔离事件。此外，Nordica的顺应性球囊设计更贴合肺静脉解剖结构，无需施加额外的推力即可轻松完成肺静脉的封堵。

TTI小于60秒是冷冻消融中预测持久PVI的强有力因子，在本次实验中，“Single Shot”隔离的平均TTI为26.2±10.0 s，仅为Arctic Front球囊的一半。此外，环形标测导管记录到清晰的肺静脉电位是影响能否准确记录TTI的重要因素，Nordica 20mm的环形标测导管有10个电极，极间距2-7-2毫米(图1)，而美敦力20mm的Achieve环形标测导管仅有8个电极，且极间距为6毫米。相比于Achieve，Nordica环形标测导管可大幅减少远场信号干扰，提高消融过程中监测和记录肺静脉电位的能力，实现精确的TTI记录，减少潜在的额外消融，降低并发症和组织损伤的风险。通过本次动物实验成功证明了Nordica冷冻消融系统在房颤治疗中的安全性和有效性：

1）50%的肺静脉可实现“Single Shot”达成急性和持久的隔离;

2）冷冻融消融灶宽度>10mm，且均为透壁损伤;

3）无重大围手术期并发症和器械失败;

4）无相关毗邻组织及下游器官损伤。

本次动物实验证明了Nordica冷冻消融系统的安全性和有效性，100%急性PVI的成功率且无围手术期并发症，4周后仍可维持肺静脉隔离且无明显毗邻组织和下游器官损伤。这优异结果可能得益于Nordica冷冻消融系统的设计改良，包括单层、低压、直径可调的球囊设计和可清晰记录肺静脉电位的配对双极环形标测导管。

勇于对技术和未来作出独立判断，不盲从，希望通过长期、坚韧的努力提升心律失常领域的治疗和预后，是心诺普一以贯之的独特风格。未来，心诺普将继续走出自己的节奏，不断丰富产品管线，推出三维标测系统、心腔内超声（ICE）等创新产品，提供电生理整体解决方案，致力于改善疾病进程，为医生、病患和社会创造价值。